我是马兜铃酸，谁能给我“正名”

iNature：马兜铃酸是一种通常在植物中发现肾毒性的化学物质，同肝癌及尿路上皮癌发生成正相关。 马兜铃酸（AA）I含量是最丰富。马兜铃科家族植物包括马鞭草属（Aristolochia）和中草药常用的Asarum（野姜）属。虽然这些化合物与肾脏问题，肝脏和尿路上皮癌广泛相关，但使用含有AA的植物用于药用目的具有悠久的历史。 然而，FDA已经发布关于含有AA的补充剂消费的警告。

1发现历史

• 早期药用：马兜铃酸在公元五世纪首次出现在中医药中，但是发现它们的古代希腊和罗马医学文献中也早已被提及。 在这古代，它被用于治疗肾脏和尿路疾病，以及痛风，蛇咬伤和各种其他疾病。 被认为是有效的避孕药。 在许多情况下，生蚝植物和它们含有的马兜铃酸只是用于制备软膏或药膏的许多成分中的一些。 在一世纪初，罗马文本中，首先提到马兜铃酸作为经常摄取的药物的一个组成部分，用于治疗诸如哮喘，打嗝，痉挛，疼痛和分娩后的药物。

马兜铃酸分子

2毒性的发现

• 肾脏毒性：在比利时布鲁塞尔的诊所中，首先诊断出马兜铃酸中毒，在一组服用相同“减肥补充剂”的马兜铃（Aristolochia fangchi）中，在服用含有马兜铃酸的妇女中，可以观察到肾衰竭快速的肾炎病例。由于减肥补品的起源，这种肾炎被称为“中草药肾病”（CHN），以前称为巴尔干地方性肾病（BEN）的类似病症，首先在1950年代欧洲东南部发现，后来被发现也是马兜铃酸（AA）消费的结果。 BEN比CHN中看到的肾炎进展缓慢，但可能由低水平的AA暴露引起。CHN和BEN属于现在称为马兜铃酸肾病的病毒，是AA中毒的常见症状。

漂亮的富含马兜铃酸植物

• 肝癌：“科学转化医学”杂志2007年10月报道的一项研究报告指出，亚洲特别是台湾地区肝癌发病率高，其中包含了马兜铃酸的“明确突变特征”。 在越南和其他东南亚国家也发现了同样的联系，同肝癌发生成正相关。

3生物合成

马兜铃酸是衍生自苄基异喹啉前体的一组取代的10-硝基-1-吩酚酸，同时又源于酪氨酸。因此，马兜铃酸的生物合成从酪氨酸（2）开始，转化为L-DOPA （3 ） 。  DOPA随后转化为多巴胺（4），并进一步转化为多巴胺为3,4-二羟基苯乙醛（5），导致通过自发的Pictet-Spengler缩合形成norlaudanosoline （6），这两个分子通过14C实验证实这些前体的证据，其中将标记的化合物施用于马兜铃鱼，并成功提取马兜铃酸。继续用二个醇基团的甲基化修饰维生素D（norlaudanosoline），得到Orialine（7）。经历环化事件，将5元环加成到东洋醇（8）中，随后进行甲基移位和芳构化事件（9），产生prestephanine （10）。[11]最后的步骤是形成stephanine（11）和加入羧酸酯以产生马兜铃酸（12）。 Comer等最初在1968年提出了从norlaudanosoline到马兜铃酸的假定途径，非常类似于所描述的途径，但是Sharma等人在1982年通过DL- [3-14C]酪氨酸捕获实验证实了中间体化合物的存在。在合成了马兜铃酸的主要骨架之后，进行了合成修饰;例如，其中一个环的芳构化产生马兜铃酸I.

马兜铃酸的生物合成

4症状及诊断

长时间暴露于马兜铃酸的食品或者是药物，与尿路上皮肿瘤发生高度相关。患者通常首先被诊断为马兜铃酸肾病（AAN），这是一种快速进行的肾病，并使他们面临肾功能衰竭和尿路上皮癌的风险。然而，尿路上皮癌仅在消费后观察到。一项研究估计，平均来看，可检测的癌症从日用马兜铃酸消费开始十年。

马兜铃酸进入肾脏可能的机制

认为有AAN的病人可以通过对消耗的植物产物进行植物化学分析并检测肾细胞中的异构内酰胺酶DNA加合物来确认（马兜铃酸被代谢为异丙内酰胺）。另外，由于A：T配对向T：A的转化，肾癌中的突变蛋白在马兜铃酸诱导的突变中是有特征性的。在某些情况下，早期检测会导致马兜铃产品消耗的停止会导致肾脏损伤的逆转。

5药理学作用

口服摄入后，马兜铃酸I通过胃肠道吸收进入血液。它通过血液分布在全身。马兜铃酸I通过氧化和还原途径进行代谢。  通过O-去甲基化进一步处理新鲜内酰胺I导致主要的代谢产物是内酰胺。 此外，硝基还原导致N-酰基硝基离子，其可以形成DNA基加合物，从而给出马兜铃酸I的诱变性质。结合DNA的阿里巴坦内加物I非常稳定; 在暴露于含有马兜铃酸的植物20年后，在患者活检样本中检测到它们。马兜铃酸及其代谢物的排泄是通过尿液进行的.

6可能作用机制

马兜铃酸的确切作用机制尚不清楚，特别是在肾病方面。 马兜铃酸的致癌作用被认为是肿瘤抑制基因TP53突变的结果，这似乎是马兜铃酸相关致癌作用所独有的，但在AAN患者的肾脏中发现了马兜铃酸诱发突变的特征性DNA加合物，表明这些可能起作用。

马兜铃酸可能的致癌机制

7警告

2001年4月，美国食品和药物管理局发布消费者健康警报，警告消费植物药物-作为“传统药物”销售或作为含有马兜铃酸的膳食补充剂成分。 该机构警告说，含有马兜铃酸的产品的消费与“永久性肾脏损伤”有关，有时导致需要肾透析或肾移植的肾衰竭，此外，马兜铃酸同肝癌及尿路上皮癌呈正相关。

原文链接

http://stm.sciencemag.org/content/5/197/197ra101/tab-pdf

http://stm.sciencemag.org/content/5/197/197ra102/tab-pdf

http://stm.sciencemag.org/content/9/412/eaan6446

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