大脑新生神经元：加速你遗忘的“催化剂”
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过去，人们一直认为，成年人的大脑中生长出新的神经元[注1]主要是用来学习和记忆的。然而，近年的一系列研究挑战了这一观念，人们发现，新生神经元与遗忘、注意力及心理健康都密切相关。
[注1]这一过程称为神经发生（neurogenesis），指神经干细胞增殖分化产生新生神经元的过程。
撰文 | Ashley Yeager
翻译 | 洪俊贤
2019年春天，在美国马里兰州国家心理健康研究所（NIMH），神经生物学家Heather Cameron进行了一项简单的实验：将一只成年大鼠置于放有水瓶的塑料盒中，每当大鼠开始喝水时，研究人员就制造出恐怖的噪音，看大鼠有什么反应。由于海马体是参与学习和记忆的重要脑区，研究人员就选择了一种海马区域有神经发生缺陷的大鼠，他们发现，正常大鼠在听到噪音后会立即停止喝水，环顾四周探查；而缺陷大鼠却继续埋头饮水。有趣的是，如果塑料盒中没有水瓶，只是给大鼠放噪音，那么两组大鼠听到噪音后都会立即环顾四周，查找声音的来源。研究人员据此认为，神经发生缺陷的大鼠似乎很难将注意力从一项任务（喝水）转移到另一项任务（查找声音来源）上。
通常来说，在研究成年动物的海马体神经发生时，研究人员会使用水迷宫实验（water maze）或足底电击实验（foot shocks）等任务相对复杂的测试，本实验仅仅是让大鼠完成喝水这一简单行为，却得到了令人惊讶的实验结果。Cameron认为，海马体神经发生缺陷在这一实验中本不该起任何作用，而实验结果显示，这一缺陷造成的影响出乎意料。
几十年来，神经科学界普遍认为，成年动物个体的海马体新生神经元的主要作用是学习和记忆。然而，近期许多研究都挑战了这一观念。遗忘、焦虑、抑郁、压力以及Cameron的实验所提到的注意力，可能都与神经发生密切相关。如今，神经生物学家们正在重新思考新生神经元以及整个海马体在大脑中的作用。
图1：海马体新生神经元可能参与的一些过程。
The Memory Link
“成年动物大脑中存在新生神经元”这一假说最早出现在上世纪60年代初。当时MIT的神经生物学家Joseph Altman利用放射性同位素标记的方法，成功追踪到成年大鼠脑神经细胞的增殖情况，此后又相继有许多实验均支持这一假说。上世纪90年代，加州萨尔克生物研究所（Salk Institute）的Fred “Rusty” Gage使用溴脱氧尿苷（BrdU）成功标记出大鼠和人体的新生神经元；同一时期，普林斯顿大学的Elizabeth Gould也证实了成年狨猴（marmoset monkeys）的大脑海马体存在新生神经元，并且特定地存在于齿状回（dentate gyrus）区域。尽管仍有科学家怀疑这些研究的可信度，但该领域的研究方向已经从争论成年动物大脑是否存在新的神经元，转向到新生神经元可能具有什么样的功能[1]。
2011年，哥伦比亚大学的René Hen团队培养了一种能延长新生神经元存活时间的转基因小鼠，它们的新生神经元数量也较普通小鼠更多。然而，虽然新生神经元数量增加了，它们在水迷宫实验或回避反应实验中的表现却并没有提升——但是，它们能更好地区分出两个极其相似的事件。
研究人员先让小鼠呆在一个盒子里，用电刺激其足底，再将小鼠放入相似但不完全相同的盒子中，观察其因恐惧记忆而“僵住”（freeze）的时间。结果，与正常小鼠相比，拥有更多新生神经元的小鼠僵住的时间更短，这意味着它们能够更快区分出两个相似的盒子。
同时期的许多其他研究也印证了这一观点，特别是有研究表明，神经发生功能退化的老年人更难区分那些相似记忆中的细节，这一行为也被学界称为“模式分离（pattern separation）”。萨克生物研究所Gage实验室的科学家Sarah Parylak 认为，最容易受神经发生所影响的记忆是那些相似的记忆。
随着模式分离相关研究的深入，科学家们也开始探究已有的神经网络是怎么整合新生神经元的。内嗅皮层是大脑中具有广泛神经网络连接的脑区，参与记忆、导航和时间感知等认知过程，研究表明，齿状回产生的新生神经元为了连上内嗅皮层（entorhinal cortex/EC）的神经元，需要与已有的成熟神经元竞争。基于更加精细的解剖图像，科学家发现，啮齿动物的新生神经元在与内嗅皮层建立连接前，似乎会先利用齿状回与内嗅皮层之间已存在的神经突触作为过渡。
为了进一步探索新旧神经元之间的联系，哈佛大学干细胞研究所Amar Sahay的研究组在不同年龄段的小鼠中过表达蛋白KLF-9（Krüppel-like factor 9）[注2]，破坏大脑神经元树突棘，使得神经元之间无法连接。结果，已有的神经元连接消失后，新生神经元的连接增加了：在模式分离实验中，年龄较大的过表达KLF9小鼠比同龄对照小鼠明显表现更好。Sahay认为，这是由于成年小鼠的齿状回新生神经元减少了原有神经元再激活的可能性，从而防止了记忆混淆。这好比去一家熟悉的餐馆，不过厨师换了，尽管是同一个地点、同一幢大楼，但提供的菜品却不一样，这些体验很容易被混淆。我们之所以能够将它们区分开来，很可能是由于新生神经元在模式分离中发挥了作用。
[注2] 蛋白KLF-9能够诱导细胞死亡。
当然，到目前为止，以上结论还只是推测，研究人员尚未真正观察到人脑中的神经发生活动，也并不清楚人脑活动与小鼠大脑中观察到的活动是否相同。此外，尽管许多科学家都已认同成人大脑中也存在神经发生的过程，但对其具体功能还未达成共识。
除了与模式分离有关外，研究人员还发现，神经发生对遗忘的作用可能比对记忆的作用更加重要。
近年来，利用显微成像技术研究人员发现海马体齿状回的新生神经元在整合入大脑的神经网络时会经历一系列的变化。这一过程大致如下：
图3：新生神经元整合入大脑神经网络过程示意图。（1）神经干细胞分裂形成一个新的神经元（绿色）。（2）新生神经元不断生长，从水平方向旋转到垂直方向，连接到位于齿状回的一个中间神经元（黄色），并逐渐与已成熟的齿状回神经元（蓝色）及海马体神经元（红色）建立联系。（3）一旦突触形成，已成熟神经元将信号发送到新生神经元，后者也开始自主产生信号。在形成大约四周左右，新生神经元会高度兴奋，将比已成熟神经元更频繁地发送信号。（4）随着新生神经元与更多神经元产生连接，中间神经元也开始抑制其活动。Dentate gyrus，齿状回；Entorhinal cortex neuron，内嗅皮层神经元；Hippocampus/hippocampal neuron，海马体/海马体神经元；Immature neuron，未成熟的新生神经元；Interneuron，中间神经元。
The Importance of Forgetting
“神经发生既参与记忆也参与遗忘”——这听起来似乎有些矛盾，但多伦多儿童医院研究所（the Hospital for Sick Children Research Institute）的一项实验证明，这一观点并非无稽之谈。
2014年，Paul Frankland团队的研究表明，当大脑产生更多新生神经元时，小鼠会变得更加健忘。他和同事先让小鼠做跑轮运动以刺激神经发生，再训练小鼠做学习任务。结果不出所料：进行过锻炼的小鼠比未进行锻炼的小鼠学得更好[2]。而在另一组实验中，研究人员让小鼠先学习，在认为信息已经储存（至少短期储存在海马体）之后，再令其运动以刺激神经发生。然而令人吃惊的是，在学习之后再刺激神经发生，小鼠的记忆力却大幅下降了。
Paul Frankland团队对这一结果感到十分疑惑。但同时他们也意外地发现，相较于“先运动、再学习”对记忆的改善程度，“先学习、再运动”对记忆的损害程度更大。随着进一步深入研究，Paul Frankland意识到这可能正是其他神经生物学家所说的“遗忘”。通过计算建模研究也能得出类似结论：当新生神经元插入神经环路时，环路内原有的神经连接模式会发生改变，储存在这种连接模式中的信息将可能因此而丢失，从而发生“遗忘”。
这一发现也令许多神经生物学家感到意外。此前科学界对神经发生和遗忘的关系主要有两种假设：一是正常动物大脑里的新生神经元对记忆是有益的；二是遗忘是我们所不想要的。Frankland 认为目前第一个设想依然成立，但第二个设想或许有待商榷。他说：“许多人认为遗忘是记忆系统的某种失败，但健康人会发生遗忘。事实上，遗忘对记忆而言其实是非常重要的，记住自己做过的所有的事反而对我们是不利的。”
上述关于遗忘的新观点激起了科学界的广泛讨论。最关键的问题是，我们不能确定Paul Frankland实验中的小鼠是真的发生了遗忘，还是将重复的事件一直识别为新事件。这样一来，以人为被试就具有更大的优势：你可以直接询问他们是否确实忘记了，或是还在鉴别不同的记忆。
尽管上述结论还有许多疑点，但Paul Frankland团队仍在继续他们的研究，他们检测了小鼠对各种类型记忆的遗忘程度。目前他们正在研究遗忘效应对新、旧记忆产生的损害是否相同。他们先对一组小鼠进行足底电激、再刺激其神经发生，然后把小鼠放回接受过电刺激的容器中。而对另一组小鼠，则在进行足底电刺激一个月后再刺激其神经发生，之后再把小鼠放回原先接受刺激的容器中。研究人员发现，新生神经元只会弱化近期记忆，但并不影响远期记忆。Paul Frankland认为这一结果非常合理：我们的日常记忆会变得逐渐牢固，逐渐不依赖海马体，转而依赖大脑皮层等其他脑区，这也表明远期记忆对海马体神经发生活动的变化会更不敏感。他说：“海马体会记忆你身上发生的事，其中多数都因无关紧要而很快被遗忘。但有一些重要事情的记忆似乎在其他脑区得到了‘备份储存’。”
研究人员认为，神经发生会帮助大脑区分两个相似的物体或事件，即参与模式分离的过程。有一种假说认为，新生神经元对新事物的兴奋性会削弱齿状回已有神经元对外来传入刺激的响应，进而有助于为新的、但相似的记忆建立起独立的神经环路。
图34：模式分离事件中，新生神经元的兴奋会抑制已有海马体神经元对外来刺激信号的响应，有助于新的、但相似的记忆建立起独立的神经环路，从而帮助大脑区分相似事件。
Beyond memory
NIMH研究所的Heather Cameron最早进行的实验就是检测新生神经元和压力应激之间的联系。通过记录小鼠在有食物的空旷环境中的行为，Cameron发现与正常小鼠表现类似，神经发生缺陷的小鼠在空旷环境中取食也会先有所犹豫。但是如果在放入空旷环境之前就感受到压力，神经发生缺陷的小鼠会变得更为焦虑、不敢取食，而正常小鼠则没有这一应激表现。
Heather Cameron意识到，大多数科研院所都证明了新生神经元参与了学习和记忆，但它们还在其他方面起者作用。海马体神经细胞的表面存在大量的应激激素受体，其中的糖皮质激素被认为可以抑制神经发生过程，因此神经发生的减少被认为与鼠类的焦虑和抑郁行为有关。但这一推论尚无直接证据，因此Heather Cameron和同事们希望能用实验加以验证。
他们在阻断成年小鼠的神经发生后，再给予小鼠适当的压力刺激。实验发现，与正常小鼠相比，神经发生缺陷小鼠体内的糖皮质激素水平会回落得更加缓慢，因此它们在行为学测试中也表现得更加古怪，例如：在进入新环境后会逃避食物、待着一动不动；在被迫游泳时会表现得更加痛苦；喝糖水也比正常小鼠喝得更少。这个实验表明，神经发生过程的受损与抑郁等症状的发展有直接关系。
神经发生和应激及心理状态直接相关，这一发现激起了Cameron更大的兴趣。通过查阅文献，她发现许多研究都提示海马体除了影响学习和记忆外，也可能参与情感过程。由于压力应激的过程十分复杂，我们很难准确界定压力体验如何影响神经发生过程，或新生神经元如何影响动物的压力应激。例如，某些类型的压力会抑制动物神经发生，而一些间歇性压力又可以促进新生神经元的生长。2019年，Cameron团队再次证明，新生神经元可以帮助PTSD（创伤后应激障碍）模型的大鼠从急性和长期的应激状态中恢复。
她的其他研究也证明了神经发生与啮齿动物的其他行为学特征，如注意力、社交性等相关。2016年，她与普林斯顿大学的Elizabeth Gould证实了新生神经元与社交行为密切相关。他们在大鼠中创立了一套等级秩序，再移走居于统治地位的雄鼠，打乱鼠群的社会等级，并研究这一过程对大脑新生神经元数量的影响。他们发现，社会等级混乱的大鼠，其大脑新生神经元数量少于具有稳定社会等级的大鼠，但它们并没有表现出焦虑或认知退化，只是更不愿花时间与笼里新来的大鼠相处，只愿意与熟识的大鼠待在一起。当刺激其神经发生后，它们再次变得愿意探索也乐于结交新朋友。
Heather Cameron实验室关于大鼠注意力转移的研究则脱胎于过去的压力应激实验，因为研究人员观察到实验大鼠并不总能从一项任务顺利切换到下一项任务。她的团队设计出了开篇所提到的“水瓶实验”以观察神经发生缺陷对动物转移注意力的影响。实验结果表明，抑制神经发生使注意力下降了50%。
阿尔伯特·爱因斯坦医学院（Albert Einstein College of Medicine）的神经生物学家J. Tiago Gonçalves认为这项研究非常有趣，不但可以解释一些行为学实验中的发现，还能解释其他一些不太一致的行为学实验结果。当然，后续还有许多工作有待开展。
Heather Cameron认为，注意力转换可能是海马体发挥的另一重要作用，但长期以来都被大家忽视。此外，她认为新生神经元与自闭症或其他注意力障碍疾病之间很可能还有未被发现的联系，比如在行为学测试中，自闭症儿童常常很难将注意力从一张图片转移到下一张图片上，除非实验者把原来的图片拿走。
补充内容：大脑其他区域有新生神经元吗？
一些神经生物学家认为，包括人类在内的大多数哺乳动物的海马体都有持续存在的神经发生活动。在啮齿动物和其他一些动物大脑中，科学家们在嗅球也观察到了神经发生。那么，在大脑的其他区域是否同样会产生新的神经元呢？这一点还存在许多争议。
21世纪初，有一些证据表明灵长动物的纹状体（一个参与运动规划、对奖赏做出反应、自我控制和思维灵活性的脑区）内存在神经发生。2005年，NIMH研究所的Heather Cameron证实大鼠的新皮质（一个参与空间推理、语言、运动和认知的脑区）和纹状体中存在新生神经元[3]。10年后，卡罗林斯卡研究所的Jonas Frisén等人通过成人尸体解剖和碳14测定法确定了神经细胞的诞生时间，并证实纹状体中确实存在新生神经元[4, 5]。
Heather Cameron此前的猜想得到了证实，人的一生中，大脑会一直产生各种类型的神经元。但新的问题也随之产生，新生神经元个体小、数量少且分布零散，我们很难观察并开展研究。
参考文献
[1] Jef Akst. Brain Gain. The Scientist, September 2015. https://www.the-scientist.com/features/brain-gain-34759?archived_content=9BmGYHLCH6vLGNdd9YzYFAqV8S3Xw3L5 .
[2] Ashley Yeager. How Exercise Reprograms the Brain. The Scientist, October 2018. https://www.the-scientist.com/features/this-is-your-brain-on-exercise-64934
[3] J Cell Biol, 168:415-27. DOI: 10.1083/jcb.200407053
[4] Cell, 156:1072-83, 2014. DOI: 10.1016/j.cell.2014.01.044
[5] Shawna Williams. Isotopic Bomb Traces Are a Boon to Biological Dating. The Scientist, February 2018.
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