非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 最新研究进展

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关于非酒精性脂肪性肝炎

非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 是一种严重的非酒精性脂肪肝，以肝脏炎症和纤维化为特征，可发展为肝硬化、肝衰竭和肝癌。

来源于，https://www.89bio.com/

非酒精性脂肪肝约占全球人口的 25%，NASH 约占非酒精性脂肪肝患者的 20%-25%。非酒精性脂肪肝患者经常合并其他严重的代谢性疾病，如肥胖、高血糖、胆固醇和甘油三酯升高以及全身性高血压（通常称为代谢综合征），这些疾病进一步增加了罹患心血管疾病的风险。

饮食和运动是目前治疗非酒精性脂肪肝和非酒精性胆固醇肝的标准方法，但患者的依从性很差，而且治疗非酒精性胆固醇肝的需求仍未得到满足。

根据  统计，目前全球范围内用于治疗非酒精性脂肪肝炎的药物除在印度获批上市的 Saroglitazar 外，其余700+药物均处于临床前或临床研究阶段。

目前用于治疗 NASH 的主要临床研究药物均为小分子化药，另外，也有少量合成多肽、单克隆抗体、融合蛋白以及siRNA 类药物等。

目前用于治疗 NASH 的主要临床研究药物均为小分子化药，另外，也有少量合成多肽、单克隆抗体、融合蛋白以及siRNA 类药物等。

基于NASH复杂的发病机制，治疗NASH的三个最常见的途径是作用于代谢、纤维化和炎症。

下图为多个靶向性治疗 NASH 的热门临床靶点，相关详情参阅非酒精性脂肪肝炎-NASH以及Akero Therapeutics 宣布efruxifermin与GLP-1R激动剂在NASH上的联用治疗。

最新资讯

9月14日，位于旧金山的一家致力于肝脏和心血管代谢疾病创新疗法开发和商业化的生物制药公司 89Bio 公司在《新英格兰医学杂志》发表研究论文，报道了公司的非酒精性脂肪性肝炎项目 pegozafermin 在临床 2b 阶段试验中积极的中期研究数据。

在这项为期 24 周的 2b 期多中心、双盲、随机安慰剂对照试验中，研究人员随机分配活检确诊为 NASH 和 F2 或 F3 期（中度或重度）纤维化的患者接受皮下注射 pegozafermin，剂量为每周 15 mg 或 30 mg，或每 2 周一次 44 mg，或每周或每 2 周一次安慰剂。主要终点是：24周时纤维化改善，NASH无恶化；24周时NASH缓解，纤维化无恶化。

来源于，DOI: 10.1056/NEJMoa2304286

结果表明，在 219 位接受了 pegozafermin 或安慰剂治疗的患者，符合纤维化改善标准的患者比例分别为：安慰剂组 7%、15 mg pegozafermin 组 22%、30 mg pegozafermin 组 26% 和 44 mg pegozafermin 27%。符合 NASH 缓解标准的患者比例为：安慰剂组 2%，15 mg pegozafermin 组 37%，30 mg pegozafermin 组 23%，44 mg pegozafermin 组 26%。

与 pegozafermin 治疗相关的最常见不良反应是恶心和腹泻。

关于FGF21

成纤维细胞生长因子 21 () 是一种内源性代谢激素，可调节能量消耗以及葡萄糖和脂质代谢。

研究表明，FGF21 可通过增加脂肪酸氧化、减少肝脏中新脂肪的形成和降低全身甘油三酯水平来减少肝脏脂肪。FGF21 制剂在减轻肝纤维化方面显示出了优势。这种作用通过两种潜在途径产生。

首先，通过改善新陈代谢调节，FGF21 能减少正在进行的肝损伤，从而使肝脏有时间愈合。其次，FGF21 还能产生靶向效应，增加脂联素 (adiponectin)，这是一种从脂肪组织释放的激素，能抑制肝纤维化的发展和恶化。

除了对肝脏的作用外，FGF21 还能降低全身血脂（甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇）水平，改善血糖控制。

关于Pegozafermin

 是一款长效糖基化的 FGF21 类似物，采用 glycoPEGylation 技术制成，可延长 FGF21 的生物活性，同时保持原生 FGF21 的疗效，目前正在开发用于治疗非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 和严重的高甘油三酯血症。

23年，89Bio 公司已陆续公布关于 Pegozafermin 用于治疗非酒精性脂肪肝炎的临床1b/2a期和治疗严重高甘油三酯血症的临床2期实验结果，分别发表在《柳叶刀-胃肠肝病学》和《自然-医学》杂志。

在非酒精性脂肪肝炎的临床1b/2a期的研究中，Pegozafermin 的耐受性总体良好，肝脏脂肪、肝功能指标和循环血脂均有临床意义的降低。有必要进一步评估 Pegozafermin 在 NASH 患者中的疗效。

在治疗严重高甘油三酯血症的临床2期实验中，与安慰剂相比，pegozafermin 联合治疗组的中位总胆固醇显著降低（57.3% vs 11.9%，与安慰剂的差异为 -43.7%，达到了试验的主要终点。所有治疗组的总胆固醇中位数降幅从36.4%到63.4%不等，且与背景降脂治疗一致。次要终点的结果包括载脂蛋白 B 和非高密度脂蛋白胆固醇浓度的显著下降。

未发现与研究药物有关的严重不良事件。

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