▎药明康德内容团队报道
今天（5月11日）是“世界防治肥胖日”。一提起肥胖话题，又勾起了许多人淡淡的忧伤。尤其是近几个月来，在新冠疫情防控背景下，居家办公已经成为常态，无法到健身房或户外“挥汗如雨”，很多人更是出门频率降低、运动兴趣下降，这更加创造了一个易胖环境。事实上，肥胖已成为影响居民健康的重要因素之一。根据《柳叶刀·糖尿病与内分泌学》去年发表的文章，中国成人中已有超过1/2的人存在超重或肥胖。那么，有没有更好、更快的减肥方式呢？答案是肯定的。除了大家所熟知的“管住嘴、迈开腿”，近年来科学家们正在开发的不同类型减肥药物，也成为肥胖症患者减肥的潜在方式之一。尤其是近几个月来，多款创新减肥疗法持续在临床上取得令人欣喜的进展。如礼来公司（Eli Lilly and Company）在研GIP/GLP-1受体双重激动剂、Aardvark Therapeutics公司潜在“first-in-class”小分子苦味受体（TAS2R）泛激动剂，以及Rivus Pharmaceuticals公司可激活线粒体解偶联的创新疗法等，它们代表了这一领域的前沿方向。本文中，我们一起来看看减肥药开发进展，以及临床上备受关注的部分在研新型减肥药。
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“为啥我喝口水都能胖”？说到减肥，这或许是很多人困惑的问题之一。那么肥胖症到底是如何形成的呢？这就需要从人体控制食欲和能量利用的分子机制说起。研究发现，人体食欲和能量利用由大脑中的神经内分泌系统所控制。其中，位于下丘脑的黑皮素能神经系统是这一机制的关键枢纽，包括NPY/AgRP和POMC/CART两大神经通路。前者的激活可导致AgRP蛋白的分泌，进而阻断黑皮素4受体（MC4R）来刺激食物摄入，而后者激活导致α-黑素细胞刺激素（α-MSH）的分泌，激活MC4R以抑制食物摄入。在外周神经系统，由胃肠道、肝脏、胰腺或脂肪组织等分泌的一些激素，也可以通过穿透血脑屏障而作用于下丘脑或脑干，最终结果是食欲和进食行为的改变，以及能量消耗的调节。这些激素包括了胰岛素、胰高血糖素，以及胃饥饿素、瘦素、胰高血糖素样肽1（GLP-1）、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽、胃泌酸调节素、胰淀素等等。▲人体食欲和能量利用由大脑中复杂的神经内分泌系统所控制（图片来源：参考资料[3]）根据文献报道，目前已发现约100多种中枢神经系统遗传变异与肥胖易感性相关。肥胖还涉及到与胰岛素分泌与作用、能量代谢、脂质生物学、脂肪形成有关的其他基因和通路。此外，能量过剩、饮食结构不均衡、睡眠不足、久坐不动等不良生活方式，会导致多个信号通路的改变，进而影响人体对能量的代谢和利用，它们共同促进了肥胖症的发生。总的来说，肥胖症具有高度的异质性，是遗传、生活方式等多种因素综合导致的结果。这也不难解释，为何同样的“管住嘴，迈开腿”，不同人的减肥效果却相差甚远。历史上，减重药物的开发可谓充满了坎坷与波折。据文献报道，早在上世纪30年代就有药品获批用于减肥，然而大多数都因为严重的毒副作用而撤市。已获批的减重药物能实现的体重减轻幅度也很少超过10%，科学家们对这样的减重效果并不满意。直到2018年，仍然有文献将开发“实现体重正常化、耐受性和安全性良好、可长期使用的减重药物”视为“无法克服的挑战”。根据《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery于2021年11月发表的一篇综述总结，减重药物开发之所以困难重重，主要是因为四个方面的挑战：首先如上述所言，肥胖症存在高度的异质性，导致新药靶点研究困难；
其次是神经内分泌因素。大脑中的神经内分泌系统是一个严格控制并精准运行的系统，这是人体对能量不足和营养不良的抵御机制，同时也限制了大幅度减重；
其三，动物与人类的药理学差异。研究表明，一些减重药物在临床前研究中，可以使小鼠体重大幅度下降，但却无法在人体试验中观察到同样的效果，科学家们猜测这是由于啮齿类动物（如小鼠）比人类有更高质量比的能量消耗；
最后是安全性问题。由于缺乏可靠预测人类心血管安全性的临床前模型，多个拟开发为减重药的产品，最终都因心血管安全性不足而“折戟”于临床开发。另外肥胖症患者本身就合并心血管疾病等并发症，这使得药物安全性评价更加复杂。
2010年左右，来自诺和诺德（Novo Nordisk）公司的科学家们在对一款降糖药物利拉鲁肽开发的过程中发现，该药能够明显减轻糖尿病患者的体重。之后他们开始在普通肥胖症患者中展开临床试验。结果显示，利拉鲁肽组使大约33.3%（对照组为11%）的超重或肥胖受试者体重降低超过10%。2014年，FDA批准了利拉鲁肽注射液用于超重和肥胖症成人长期体重管理。公开资料显示，这是FDA批准的首个治疗肥胖症的GLP-1受体激动剂疗法。利拉鲁肽之外，诺和诺德还开发了另一款GLP-1受体激动剂司美格鲁肽。这款产品在开发时对人GLP-1多肽链进行一些创新性优化，从而延长半衰期、提高稳定性。在一项接近2000人参加的3期临床试验中，司美格鲁肽平均将患者的体重降低约15%（对照组为2.4%），这是历史上获批减肥药物没有达到过的水平。2021年6月，该药获FDA批准用于超重或肥胖症患者。尽管诸多挑战仍然存在，但Nature Reviews Drug Discovery的综述认为，GLP-1受体激动剂的成功开发，标志着新一代减重疗法的到来。而随着科学家们对人体控制食欲和能量利用的分子机制的进一步了解，也正在促使人们相信，突破性的、基于药物的肥胖管理是可能的。
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根据Nature Reviews Drug Discovery发表的一篇综述文章，当下新一代减重药物的研发聚焦在基于肠促胰素的单受体和多受体激动剂，主要靶点包括GLP-1、GIP、GLP-1、GCG等等。此外，胰淀素、线粒体解偶联剂等新的治疗靶点正在进行临床前或临床研究。以下将对其中一部分处于临床试验阶段的在研新药作盘点介绍。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）是一种由小肠黏膜上皮K细胞合成并分泌的肠促胰岛素，其可减少人体食物摄入量并增加能量消耗，从而导致体重减轻。目前的研究表明，GIP/GLP-1双重受体激动剂可能通过多种机制达到降低肥胖症患者体重的效果，包括降低食欲、提高能量消耗，以及改善分泌胰岛素的β细胞功能等等。例如，开头提到礼来公司的在研GIP/GLP-1受体双重激动剂的tirzepatide，此前已经向FDA提交针对2型糖尿病的新药申请。4月29日，礼来宣布该药在治疗肥胖症或超重群体的首个注册性全球3期临床试验中达到共同主要终点。接受最高剂量tirzepatide治疗的亚组平均体重降低22.5%（约24公斤），并且63%的受试者体重降低至少20%。新闻稿指出，这是在3期临床试验中首个将体重平均降低超过20%的在研药物。根据礼来公司去年在投资者活动会议上的介绍，公司在研管线中还包括了其它多款治疗肥胖症的候选药，如GIP、GLP-1和胰高血糖素受体三重激动剂已经在治疗2型糖尿病患者的临床研究中获得概念验证，在用药12周后将患者体重降低9公斤。此外，中国公司鸿运华宁开发的肥胖症新药GMA106也于今年3月获批临床，适应症为成人超重或肥胖症。这是一款GIPR拮抗/GLP-1R激活剂，可在特异性阻断GIPR信号通路的同时激活GLP-1R，通过多通路协同降低体内脂肪蓄积与胰岛素抵抗，达到较好的减重效果。据介绍，该药尤其能在降低单位体重的脂肪含量的同时，不降低肌肉含量。GLP-1受体激动剂目前已经是临床上治疗糖尿病的主要药物之一，也是下一代减重药物开发的主要方向。研究表明，GLP-1作为肠道细胞分泌的一种激素，其可以通过多种机制调节体重。除了刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌从而促进血糖代谢，其还可以直接作用于胃肠道GLP-1R，抑制肠胃蠕动、减缓营养物质的吸收而减少摄食量。此外，该激素还能作用于大脑中枢GLP-1R，起到抑制食欲的作用。例如，上述提到的利拉鲁肽、司美格鲁肽都是一款GLP-1受体激动剂。除了注射液剂型，诺和诺德也正在开发口服司美格鲁肽用于超重或肥胖。2021年4月，诺和诺德宣布启动关键性3a期临床试验，在约1000名肥胖或超重并伴有合并症的患者中检验口服司美格鲁肽的疗效和安全性。另外，也有一些中国公司正在开发GLP-1受体激动剂。比如鸿运华宁的在研GLP-1受体激动剂GMA105，正在中国和海外同时进行针对肥胖症的2/3期临床研究；再如先为达生物的一款每周一次皮下给药的GLP-1类似物药物XW003，用于治疗肥胖症的2b期临床试验已于今年1月启动患者给药。胰高血糖素（GCG）能够增加能量消耗，并且促进身体中储存能量的白色脂肪，转化为消耗能量的褐色脂肪，它能与GLP-1产生协同作用，促进比GLP-1受体激动剂单药更有效的体重减轻。例如，信达生物在研的IBI362即是一款GLP-1/GCG双重受体激动剂，由信达生物和礼来共同推进该药在中国的开发和商业化。作为一种与哺乳动物胃泌酸调节素类似的长效合成肽，IBI362利用脂肪酰基侧链延长作用时间，允许每周给药一次。根据发表在《柳叶刀》子刊EClinicalMedicine上的1期临床试验数据，除了显著的减重疗效外，IBI362还能带来血压、血脂、肝酶和血尿酸等多重代谢特征获益。胰淀素（amylin）是一种与胰岛素共同分泌的多肽，已经获FDA批准用于降糖治疗。除能抑制胰高血糖素分泌、改善瘦素应答从而调节餐后血糖外，胰淀素还可抑制食欲、增加饱腹感、减少能量摄入，以及抑制胃酸分泌，延缓胃排空。例如，诺和诺德的候选药物cagrilintide是一种长效胰淀素类似物，目前已经完成2期临床研究。此前，该药与司美格鲁肽联用，在治疗肥胖症患者的1期临床试验中表现出比司美格鲁肽单药更好的效果，在治疗20周时将患者体重降低17.1%。2021年11月，该药已经在中国启动临床，以研究该产品如何在正常体重、超重或肥胖的中国人群中发挥作用。此外，还有其他生物医药公司在探索具有全新靶点的减重药物开发。如开头提到的Aardvark公司一种以苦味受体TAS2R为靶点的口服药物的ARD-101，它与肠道细胞表面TAS2R的结合可增加GLP-1等内源性肠肽激素的表达，从而产生全身性代谢调节作用。再如，Rivus公司在研疗法HU6是一种可控代谢加速器（CMAs），可有限度地激活线粒体解偶联，通过将质子从线粒体膜间隙中运出，能促进糖和脂肪氧化的增加，同时维持三磷酸腺苷的产生水平不变。激活这一过程会导致脂肪积累减少，并防止全身额外的脂肪积累。除了上述产品，还有其它一系列拟治疗肥胖症的产品在进行临床前研究和临床开发，限于篇幅，本文不再一一介绍。希望这些产品后续临床研究顺利，早日为超重和肥胖症患者带来更多治疗选择。参考资料：
[1] Xiong-Fei Pan et al. (2021)Epidemiology and determinants of obesity in China. The Lancet. doi: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(21)00045-0
[2]中华医学会内分泌学分会.et al.（2021）基于临床的肥胖症多学科诊疗共识（2021年版）.《中华消化外科杂志》doi：10.3760/cma.j.cn115610-20210829-00422
[3] Müller et al. (2021). Anti- obesity drug discovery: advances and challenges. Nature Reviews Drug Discovery. dio：https://doi.org/10.1038/s41573-021-00337-8
[4]FDA approves Saxenda® for the treatment of obesity in adolescents aged 12-17. Retrieved Dec 5 , 2020 . from https://www.novonordisk-us.com/content/nncorp/us/en_us/media/news-archive/news-details.html?id=39225
[5]【学术前沿】“肥”常光明-减重药物研发进展. Retrieved Mar 10 , 2022 . from https://mp.weixin.qq.com/s/syzgH8m-GXGc3ICQOj20mg
[6]中国肥胖专辑作者专访 | 中国成人中已经有超过一半的人存在超重或肥胖. Retrieved May 24 , 2020 . from https://mp.weixin.qq.com/s/OGBHp2mB9tlMWEJRV1b9gQ
[7]各公司官网及官方新闻稿
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