菌群调控：设计免疫疗法的新策略 | 热心肠日报

今天是第1075期日报。

Nature Reviews：如何合理设计基于菌群的免疫疗法（综述）

Nature Reviews Immunology[IF:41.982]

① 鉴定直接影响宿主表型的效应微生物并阐述背后的机制，是开发基于菌群的疗法的基础；② 2种策略可用于上述研究，一种是自上而下的方法，基于免疫表型寻找效应细菌；③ 另一种是自下而上的方法，基于细菌产生的分子及代谢产物，分析其对宿主免疫系统的作用；④ 菌群介导的免疫调节功能包括对Treg/Th17/Th1/CD8+ T细胞的诱导与调节，对B细胞、树突细胞、巨噬细胞的调节等；⑤ 可结合计算机建模、工程菌改造等方法合理设计基于菌群的疗法。

Mining the microbiota for microbial and metabolite-based immunotherapies
03-11, doi: 10.1038/s41577-019-0144-5

【主编评语】《Nature Reviews Immunology》上发表的一篇综述文章，系统性介绍了菌群对免疫系统的调节作用，并阐释了设计基于菌群的免疫疗法的两种策略，推荐阅读。（@沈志勋）

南农大+枸杞研究中心：黑果枸杞花青素可改善结肠炎

Free Radical Biology and Medicine[IF:6.02]

① 黑枸杞中的花青素（ACN）及其主要单体（P3G）可促进DSS诱导的结肠炎小鼠各种体征恢复，如增加体重、食量、固体粪便重量和结肠长度以及降低疾病活动指数；② 降低促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6、IL-1β和 IFN-γ），改善肠道炎症；③ 增加肠道屏障功能相关蛋白ZO-1、occludin、claudin-1的表达，改善肠道屏障；④ 降低紫单胞菌科、螺杆菌科、颤杆菌科和毛螺菌科等IBD相关细菌的丰度，增加短链脂肪酸产生；⑤ P3G抗炎作用比ACN更好。

Gut microbiota modulation and anti-inflammatory properties of anthocyanins from the fruits of Lycium ruthenicum Murray in dextran sodium sulfate-induced colitis in mice
04-05, doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2019.04.005

【主编评语】来自南京农业大学与国家枸杞工程研究中心的团队合作在《Free Radical Biology and Medicine》上发表的一项最新研究，发现黑果枸杞中提取的花青素，及花青素的主要单体P3G，可显著改善DSS诱导的小鼠结肠炎，并调节肠道菌群组成。（@沈志勋）

肠道菌群变化抑制高碳酸血症的通气反应

EBioMedicine[IF:6.183]

① 抗生素干预通过降低大鼠应对二氧化碳的呼吸频率，降低其高碳酸血症应激的通气反应；② 粪菌移植破坏大鼠的肠道菌群的组成，导致脑干神经化学功能紊乱，抑制高碳酸血症应激的通气反应；③ 抗生素干预或粪菌移植均可对脑干单胺类神经化学物质造成破坏，增加高香草酸/多巴胺比值，增加多巴胺周转率，该现象与厚壁菌门等6个细菌门的相对丰度有关；④ 菌群-肠-脑轴信号对高碳酸血症期间的呼吸行为具有调节作用。

Manipulation of gut microbiota blunts the ventilatory response to hypercapnia in adult rats
03-18, doi: 10.1016/j.ebiom.2019.03.029

【主编评语】菌群可通过肠-脑轴影响宿主行为。《EBioMedicine》上发表的一项最新研究，发现改变大鼠的肠道菌群组成，可通过菌群-肠-脑轴，导致脑干神经化学功能紊乱，从而抑制在高碳酸血症下的通气反应。（@沈志勋）

大连医科大：ACSL4促进细胞铁死亡引起组织损伤

Cell Death and Differentiation[IF:8]

① 铁死亡是最近发现的一种调节性细胞死亡的形式，其特征是依赖于铁的脂质活性氧积累；② Liproxstatin-1通过抑制铁死亡改善肠缺血/再灌注诱导的肠损伤；③ ACSL4是调节脂质组成的关键酶，可促进铁死亡；④ 特殊蛋白1（Sp1）是促进ACSL4表达的关键转录因子，通过与ACSL4启动子区域结合而增加ACSL4转录；⑤ 使用罗格列酮和siRNA在体内和体外实验中抑制缺血/缺氧诱导的ACSL4激活，在再灌注前的抑制ACSL4可防止铁死亡和细胞死亡。

Ischemia-induced ACSL4 activation contributes to ferroptosis-mediated tissue injury in intestinal ischemia/reperfusion
02-08, doi: 10.1038/s41418-019-0299-4

【主编评语】大连医科大学及其第二附属医院团队近期在《Cell Death and Differentiation》上发表最新研究，发现一种调节脂质组成的关键酶ACSL4，可通过促进细胞铁死亡，引起肠缺血/再灌注中的肠损伤。（@沈志勋）

果糖诱导肠道渗漏和肝脏炎症和纤维化

Hepatology[IF:14.079]

① 果糖摄入导致大鼠的肠道菌群改变、肠细胞凋亡、肠道渗漏和肝脏炎症/纤维化，伴随氮氧化应激标志物CYP2E1、诱生型一氧化氮合酶和硝基化蛋白水平上升；② 小鼠和细胞实验提示，CYP2E1介导了果糖摄入引起的肠道紧密连接（TJ）和粘着连接（AJ）蛋白硝基化，导致TJ/AJ降解，促进肠道屏障功能紊乱和血液内毒素增加；③ 与此一致，在肥胖的非酒精性脂肪性肝炎患者样本中，也存在内毒素、氮氧化应激水平升高，肠道TJ/AJ蛋白水平降低。

Fructose Promotes Leaky Gut, Endotoxemia and Liver Fibrosis through CYP2E1‐Mediated Oxidative and Nitrative Stress
04-08, doi: 10.1002/hep.30652

【主编评语】过量的果糖摄入可诱导肥胖和代谢问题，包括非酒精性脂肪肝（NAFLD）。《Hepatology》近期发表的一项研究，在大鼠、小鼠、结肠细胞和人体样本中，揭示了果糖摄入对肠渗漏、内毒素和NAFLD的影响及其机制，首次表明，果糖摄入可经CYP2E1促进肠道细胞连接蛋白的硝基化，导致其降解，进而引发肠漏和内毒素升高，诱导脂肪性肝炎。这些发现进一步阐释了过量果糖诱导脂肪肝和脂肪性肝炎的机制，为相关防治干预带来启示。（@李丹宜）

Nature子刊：B细胞抗原受体亲和力调控肠道B细胞选择

Nature Immunology[IF:21.809]

① 在肠道派尔集合淋巴结中，B细胞抗原受体（BCR）亲和力的大小能够调控抗原特异性B细胞进入生发中心（GC），但无法调控其在上皮下穹隆区（SED）的竞争，G蛋白偶联受体CCR6起到关键调控作用；② SED中的Tfh样细胞促进B细胞在SED中的定殖，且与BCR的亲和力无关；③ BCR的亲和力对在SED中的下游信号激活无关，B细胞的选择性克隆扩增发生在其向GC浸润的过程中；④ 在派尔集合淋巴结中，进入GC前T细胞主要促进B细胞的种群扩张，而不进行克隆选择。

BCR affinity differentially regulates colonization of the subepithelial dome and infiltration into germinal centers within Peyer's patches
03-04, doi: 10.1038/s41590-019-0325-1

【主编评语】《Nature Immunology》上发表的一项研究，发现B细胞抗原受体亲和力通过调节抗原特异性B细胞向生发中心的浸润，从而调控了派尔集合淋巴结中的B细胞选择。上述发现对于设计口服疫苗有重要意义。（@沈志勋）

分娩方式影响孕妇BMI与婴儿肠道菌群的关联

International Journal of Obesity[IF:5.151]

① 纳入335对孕妇及后代婴儿，71.9%的母亲通过阴道分娩；② 孕妇根据孕前体重分为正常体重、超重、肥胖3组，根据妊娠期体重增加分为不足、足够、过多3组；③ 在阴道分娩的母亲中，母亲超重或肥胖与婴儿肠道菌群多样性升高及15个OTU的相对丰度升高相关；④ 在剖腹产的母亲中，孕前BMI与婴儿肠道菌群的组成及多样性无显著关联；⑤ 妊娠期体重增加与婴儿肠道菌群的多样性及OTU的相对丰度无关。

Does birth mode modify associations of maternal pre-pregnancy BMI and gestational weight gain with the infant gut microbiome?
02-14, doi: 10.1038/s41366-018-0273-0

【主编评语】《International Journal of Obesity》上发表的一项研究，发现母亲的超重/肥胖影响了婴儿肠道菌群的多样性及组成，但这种关联仅存在于顺产，而非剖腹产的母亲中。该结果对于研究母婴菌群传递、菌群早期建立具有参考价值。（@沈志勋）

肠道源的肠球菌如何适应血液环境

Science Translational Medicine[IF:16.71]

① 粪肠球菌基因中出现持续增多的固定突变和重复的独立突变，这些突变集中发生于一小部分基因中；② 重复独立突变的积累表明，该菌可对宿主免疫和抗生素治疗等环境压力做出选择性反应；③ 重复独立突变涉及的基因包括多糖利用途径和cydABDC位点，使粪肠球菌能够更好地抵御抗生素和人体血液中的天然免疫成分；④ 碳青霉烯类抗生素的引入改变了粪肠球菌的基因突变模式；⑤ 肠球菌依赖上述机制从肠道进入血液，导致众多与菌血症相关的高死亡率疾病。

Impact of antibiotic treatment and host innate immune pressure on enterococcal adaptation in the human bloodstream
04-10, doi: 10.1126/scitranslmed.aat8418

【主编评语】多重耐药肠球菌是耐药细菌感染的主要原因之一，可从肠道进入血液导致严重的菌血症和高死亡率。《Science Translational Medicine》近期发表研究，利用威斯康星州某医院1984-1988年间的多重耐药粪肠球菌菌株，从基因突变角度阐释了肠球菌适应抗生素和血液免疫筛选压力的机制，对于解释粪肠球菌耐药性产生、肠道细菌移位机制等都具有参考价值。（@小肠君）

感谢本期日报的创作者：杜海洋，祁玉丽，吴芹，张贺，Mayday

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