全球抗生素用量及耐药性威胁 | 热心肠日报

今天是第1066期日报。

Lancet子刊：2000年-2010年全球抗生素消费情况

The Lancet Infectious Diseases[IF:25.148]

① 2000至2010年间，抗生素药物用量从54083964813单位用量增加到73620748816单位用量，增加了36%；② 增加的抗生素用量中，76%用于巴西、俄罗斯、印度、中国和南非5个发展中国家；③ 大多数国家中，抗生素使用存在季节性；④ 碳青霉烯和多粘菌素这两类“终防线”抗生素药物的使用量分别增加了45%和13%；⑤ 为了维持全球抗生素药物疗效、防止抗生素耐药性在中低收入国家激增，全球各团体需要通力合作推广合理用药的相关措施。

Global antibiotic consumption 2000 to 2010: an analysis of national pharmaceutical sales data
2014-06-10, doi: 10.1016/S1473-3099(14)70780-7

【主编评语】抗生素耐药趋势与全球抗生素药物使用情况密切相关。《The Lancet Infectious Diseases》发布的全球抗生素使用报告可作为近年来全球抗生素使用情况的参考，与本文相关的数据勘误文章（https://doi.org/10.1016/S1473-3099(17)30187-1）调整了对大洋洲和亚洲发达地区的数据分析。结合两文内容，可对近年来抗生素使用形成一定的宏观概念。（@小肠君）

2000年-2015年全球抗生素用量增势和地区分布

PNAS[IF:9.661]

① 以每日设定剂量（DDD）为单位，2000-2015年间抗生素的用量增加了65%，使用率增加了39%；② 这一增幅主要由中低收入国推动，抗生素用量增加与人均GDP相关；③ 高收入国的总用量增加，单位时间人群用量减少，且用量与人均GDP无关；④ 甘氨酰环素、恶唑烷酮、碳青霉烯和多黏菌素等“终防线”抗生素用量快速增加；⑤ 推测2015年抗生素用量为420亿DDD，政策不变情况下2030年抗生素用量将增加200%；⑥ 合理用药政策需考虑经济发展水平和耐药性分布状况。

Global increase and geographic convergence in antibiotic consumption between 2000 and 2015
2018-02-23, doi: 10.1073/pnas.1717295115

【主编评语】《PNAS》发表了基于76国的2000年-2015年全球抗生素用量研究，发现抗生素药物用量增加与地区经济发展水平有关，中低收入国家是用药增加的主要推动力，同时也指出合理用药需要考虑地区人口、经济情况，制定相关政策需要参考全球和地区性的耐药状况。（@小肠君）

WHO2014年全球抗菌物质耐药性监测报告

[IF:N/A]

① 提供数据的129和WHO成员国中，导致普通医疗机构相关和社区获得性感染的致病细菌，其耐药性水平高；② 多重耐药性结核病的威胁日趋严重，但是其实际严重情况很可能被低估；③ 青蒿素的耐受性疟疾在多国发生，其传播可能会威胁已取得的防控成果；④ 使用抗逆转录病毒药物的艾滋病病人中，的对该药物的耐受性逐渐上升，而且耐药性具有传播性；⑤ 全球抗生素耐药性监测还存在漏洞，亟需统一的耐药性检测方法，以及地区间合作和数据共享。

Antimicrobial resistance: global report on surveillance 2014

【主编评语】2014年，WHO发布全球首个抗菌物质耐药性监测报告。该报告不仅涉及抗细菌药物耐受性，具体到大肠杆菌、肺炎克雷伯、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、沙门氏菌、志贺氏菌、淋病奈瑟菌的耐药性，还在广义上包括了抗原生动物、抗病毒药物的耐药性，值得参考。（@小肠君）

SPOCK：大通量鉴定细菌耐药性的新方法

Nature Methods[IF:26.919]

① 新开发的SPOCK测定法，可以大通量地分析抗生素耐药细菌菌落的耐药活性；② 在硝酸纤维素膜上将耐药细菌培养至平台期，再将长有菌落的纤维膜放置于含抗生素的固体培养基，用TTC染料标记活菌的染色法代替常规生长抑制法测定菌落中细胞活力，检测抗生素对耐药菌的杀伤力；③ SPOCK可同时检测多种细菌，可用于检测临床耐药菌耐药性；④ SPOCK与测序技术配合，通过比对耐药性差异和全基因组，有助于寻找旨在增加耐药菌抗生素敏感性的新佐剂靶标。

A multiplexable assay for screening antibiotic lethality against drug-tolerant bacteria
03-11, doi: 10.1038/s41592-019-0333-y

【主编评语】常用的生长抑制法难以检测抗生素对耐药菌的杀伤力。《Nature Methods》近期发表一种可以大通量检测耐药细菌的抗生素敏感性的方法——SPOCK，利用硝酸纤维膜、固体培养基和活细胞染色剂来测定抗生素对耐药菌生长的影响。该方法与全基因测序、比对技术相结合，有助于发现新的敏感基因靶点，为开发提高抗生素疗效的新佐剂提供了重要借鉴价值。（@小肠君）

利用菌群互作来激活微生物的“沉默基因”

Current Opinion in Pharmacology[IF:6.313]

① 细菌和真菌中有许多生物合成基因（BGC），其合成的次级代谢产物（SM）有望成为新型药物或其他功能物质；② 许多BGC的表达依靠菌群互作；③ 营养匮乏、环境因子、群体感应分子和低浓度抗生素等，都会成为调控BGC表达的信号；④ 微生物有特定受体来识别来自不同菌株的SM；⑤ 将生产抗生素的细菌/真菌与特定菌株或有竞争关系的微生物共培养，可激活抗生素的生产；⑥ 人体共生菌群中也存在大量参与菌群调控的BGC，有望用于开发新的药物成分。

Harnessing microbiota interactions to produce bioactive metabolites: communication signals and receptor proteins
03-30, doi: 10.1016/j.coph.2019.02.014

【主编评语】微生物的次级代谢产物可能成为新的药物来源。《Current Opinion in Pharmacology》近期发表文章，阐释了编码次级代谢产物的生物合成基因如何依靠菌群互作来进行顺利表达，并指出可利用营养匮乏、微生物间竞争等方式来促进目标代谢产物的表达，对于开发新药物，尤其是抗生素药物具有参考价值。（@小肠君）

宿主的TLR9受体促进菌群的定植抗性

Cellular Microbiology[IF:4.41]

① 与野生型（WT）小鼠相比，受鼠柠檬酸杆菌感染的Tlr9敲除小鼠肠道损伤严重，肠道组织中的病原菌数量是WT的10-100倍；② 感染会增加Tlr9敲除小鼠的抗菌反应，超活化肠道中NF-κB信号通路，加快感染后的肠道菌群（尤其是厚壁菌门）清除进程；③ 使用抗生素清除肠道菌群后，WT小鼠的抗菌反应和对鼠柠檬酸杆菌感染的敏感性增加，与Tlr9敲除小鼠类似；④ TLR9信号能够抑制肠道抗菌反应，促进菌群介导的对鼠柠檬酸杆菌感染的定植抗性。

TLR9 Limits Enteric Antimicrobial Responses and Promotes Microbiota Based Colonization Resistance during Citrobacter rodentium Infection
03-20, doi: 10.1111/cmi.13026

【主编评语】TLR9是肠道表皮细胞上用于识别病原菌的受体。《Cellular Microbiology》近期发表研究，发现TLR9信号通路可以抑制宿主的抗菌反应，从而促进肠道菌群的定植抗性，对于研究菌群-宿主互作、共生菌群的定植抗性具有参考价值。（@小肠君）

同济大学医学院：血液TMAO水平与糖尿病风险的关联

Obesity Reviews[IF:8.483]

① 选取12项临床研究（包括1.5万名受试者）进行荟萃分析，探讨氧化三甲胺（TMAO）水平与糖尿病风险之间的关系，以及二者间是否存在剂量反应关系；② 高水平的循环TMAO与糖尿病风险增加相关；③ 糖尿病患者的血浆TMAO水平高于非糖尿病患者；④ 血浆中TMAO每增加5 μmol/L，糖尿病患病率就增加54% ；⑤ 循环TMAO水平和糖尿病风险之间存在剂量依赖性的正相关关系。

Gut microbe-generated metabolite trimethylamine N-oxide and the risk of diabetes: A systematic review and dose-response meta-analysis
03-13, doi: 10.1111/obr.12843

【主编评语】《Obesity Reviews》近期发表了来自同济大学医学院团队的研究，对12项临床研究超过1.5万名受试者的数据进行荟萃分析，发现肠道菌群代谢衍生物氧化三甲胺的血液水平，与糖尿病风险呈现剂量依赖性的正相关关系，或许是糖尿病风险因素。（@李丹宜）

TMAO与心血管疾病风险，关系可能没那么简单

Gut[IF:17.016]

① 氧化三甲胺（TMAO）在心血管疾病（CVD）中的作用研究，结果存在争议；② 有研究认为TMAO与CVD无关，或是低水平TMAO与CVD相关，在特定ApoE小鼠模型中，TMAO水平增加与主动脉病变面积减少相关；③ 有病例对照研究表明CVD患者的TMAO水平降低，另有研究发现TMAO水平升高可能与患者肾功能受损、代谢紊乱或是食用鱼类相关，TMAO甚至可作为潜在药物；④ 鉴于TMAO和CVD关系的不确定性，根据是否容易生成TMAO来鉴定CVD风险个体，或应谨慎。

Identification of trimethylamine N-oxide (TMAO)-producer phenotype is interesting, but is it helpful?
01-11, doi: 10.1136/gutjnl-2018-318000

【主编评语】研究表明，肠道菌群衍生物氧化三甲胺（TMAO）是潜在的心血管疾病（CVD）风险因素，但近期《Gut》发表一篇通讯短文则指出，TMAO与CVD的关系仍存在争议，以TMAO表型来鉴定CVD风险或需谨慎。（@李丹宜）

感谢本期日报的创作者：小肠君，方芳，祁玉丽，梁婷婷，付志飞

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