3月，最值得看的30篇肠道健康文献！

今天是第1059期日报。

Lancet子刊：菌群如何影响癌症及癌症治疗（综述）

The Lancet Oncology[IF:36.418]

① 特定微生物、菌群代谢产物通过多种机制，引发或调控癌症的发生；② 肠道菌群对宿主免疫系统的调节会影响抗癌免疫，菌群紊乱可能会增加癌症风险；③ 共生菌群影响免疫检查点阻断剂、干细胞移植、放/化疗和细胞疗法的疗效和毒性；④ 菌群可作为癌症治疗的生物标记物，但需考虑多种生物、环境、社会影响因素；⑤ 粪菌移植、益生菌、膳食干预与益生元等手段有望用于提高抗癌疗效；⑥ 进一步研究需要将实验、检测技术标准化，并建立更可靠的实验模型。

Modulating the microbiome to improve therapeutic response in cancer
02-12, doi: 10.1016/S1470-2045(18)30952-5

【主编评语】共生菌群与宿主的密切互作，为癌症治疗提供了新的切入点。近期在《The Lancet Oncology》发表的综述回顾了大量基础和临床研究，阐释了共生菌群在癌症及抗癌治疗中的作用，影响菌群的因素以及各种菌群干预手段在癌症治疗中的潜在作用，对于了解菌群与癌症的关联、提高抗癌治疗疗效具有参考价值。（@小肠君）

Science：高果糖玉米糖浆具有促癌风险

Science[IF:41.058]

① 在饮水中添加25%的高果糖玉米糖浆（HFCS），肠道肿瘤易感的APC突变小鼠每天摄入这种饮水后，肿瘤体积和恶性程度显著增加；② APC突变小鼠的肿瘤恶化情况与肥胖及代谢疾病无关；③ HFCS增加了肠腔和血清中果糖和葡萄糖含量，两种糖类均被肿瘤组织转运并利用；④ 肿瘤组织中，果糖被转化为果糖-1-磷酸, 激活糖酵解、增加脂肪酸生成并促进肿瘤生长；⑤ 饮食中的葡萄糖和果糖可能协同促进肿瘤发生进程。

High-fructose corn syrup enhances intestinal tumor growth in mice
03-22, doi: 10.1126/science.aat8515

【主编评语】高果糖玉米糖浆常被用来作为饮料增甜剂。《Science》近期发表研究，在肠道肿瘤易感小鼠模型中，发现饮水中增加高果糖玉米糖浆具有促进肠道肿瘤生长的效果，显示葡萄糖和果糖在促进肠道肿瘤生成过程中存在协同作用。该结果对评估高果糖玉米糖浆及相关饮料的促癌风险、指导科学饮食具有重要参考价值。（@小肠君）

JAMA：多吃鸡蛋可能增加健康风险

JAMA[IF:44.405]

① 在美国纳入平均年龄为51.6岁的29615名成年参与者，其中44.9%为男性，31.1%为黑色人种；② 在中位数为17.5年的跟踪时间内，共发生5400例心血管疾病（CVD）和 6132 例全因性死亡事件；③ 每天每额外摄入300mg膳食胆固醇或者半个鸡蛋 ，与罹患CVD或发生死亡事件的风险升高具有显著相关性；④ 胆固醇摄入量的增加是额外摄入鸡蛋带来的主要风险因素；⑤ 美国人群中高膳食胆固醇或鸡蛋摄入量会提高罹患CVD或死亡的风险，摄入量的多少影响风险大小。

Associations of Dietary Cholesterol or Egg Consumption With Incident Cardiovascular Disease and Mortality
03-19, doi: 10.1001/jama.2019.1572

【主编评语】2015年美国膳食指南调整中，放开了对每日胆固醇和鸡蛋摄入量的限制。然而《JAMA》近期发表的研究显示，美国人群中更多的膳食胆固醇或鸡蛋摄入会提高心血管疾病或死亡的风险，摄入量的多少影响风险大小。该结果对制定或更新膳食指导具有重要参考作用。（@小肠君）

Nature Reviews：色氨酸代谢——疾病治疗新靶点？（综述）

Nature Reviews Drug Discovery[IF:50.167]

① L-色氨酸（Trp）通过犬尿氨酸代谢途径（KP）参与免疫、神经元功能和肠内稳态调节;② 靶向治疗KP失衡需特别关注吲哚胺-2,3-双加氧酶1（IDO1）、IDO2和色氨酸-2,3-双加氧酶以及犬尿氨酸单加氧酶，及不同的抑制结合机制；③ Trp代谢涉及肠道、菌群、免疫细胞、肝脏和大脑，代谢产物犬尿喹啉酸可调节认知、情绪、行为，并有神经保护作用，喹啉酸会促进神经退行性变；④ Trp代谢生成的小分子是激活不同免疫细胞中芳香烃受体的分子来源。

Tryptophan metabolism as a common therapeutic target in cancer, neurodegeneration and beyond
02-13, doi: 10.1038/s41573-019-0016-5

【主编评语】《Nature Reviews Drug Discovery》近期发表综述，总结了色氨酸代谢对免疫系统、神经系统的影响及作用机制，强调了该过程在开发针对多种疾病的新型药物中的巨大潜力，值得参考。（@小肠君）

Nature Reviews：芳香烃受体如何调节免疫与神经系统（综述）

Nature Reviews Immunology[IF:41.982]

① 芳香烃受体（AHR）与热休克蛋白、AHR互作蛋白、共伴侣p23和蛋白激酶SRC组成伴侣复合物，维持结构稳定；② AHR与激动剂结合活化后，在细胞核与调控元件及转录因子结合来调控基因表达；③ 活化AHR通过调控树突细胞和T细胞，影响宿主的固有和适应性免疫；④ AHR可调节肠上皮细胞生长、通过上皮内淋巴细胞和先天淋巴细胞极化发挥抗炎和抑制病原菌的作用；⑤ AHR被可穿过血脑屏障的激动剂激活，调节中枢神经系统，可作为治疗神经系统疾病的新靶点。

The aryl hydrocarbon receptor: an environmental sensor integrating immune responses in health and disease
03-01, doi: 10.1038/s41577-019-0125-8

【主编评语】芳香烃受体可与来自环境、膳食、微生物代谢的多种信号分子结合，参与靶向调控基因表达。《Nature Reviews Immunology》近期发表综述，总结了目前芳香烃受体调节免疫、神经功能的研究进展，对于研究体外信号因子对免疫、神经系统的影响机制具有重要参考价值。（@小肠君）

Nature：挖掘细菌基因多态性与宿主健康

Nature[IF:41.577]

① 借用基因拷贝数多态概念，从887份人肠道菌群基因组中鉴别出了7479个结构变异（SV）；② SV在人肠道菌群中普遍存在，长度、所含基因、在不同宿主内的丰度各异；③ SV与微生物适应性相关，与CRISPR、产抗生素相关的SV数量多，与看家基因相关的SV数量少；④ 发现了124个与人类血压、血糖、胆固醇、腰围、体重和年龄相关的SV，其中40个SV与健康指标的相关性在人群队列中得到证实；⑤ 通过分析SV上的基因，可推测共生菌群与宿主互作的机制。

Structural variation in the gut microbiome associates with host health
03-27, doi: 10.1038/s41586-019-1065-y

【主编评语】菌株水平的基因差异可能意味着功能上的显著变化。《Nature》近期发表研究，在人类肠道菌群中发现了基因拷贝数多态现象，同时发现结构和丰度存在差异的微生物基因簇与人类宿主健康存在关联。该研究提出的概念和研究方法，有助于在基因功能水平阐释共生菌群与宿主的相互作用，对目前的共生菌群研究有重要参考价值。（@小肠君）

Nature：难培养的肠道细菌基因组有“话”要说

Nature[IF:41.577]

① 从地理分布、表型多样的人群中收集3810份粪便宏基因组数据，组装出60664个原核生物基因组草图；② 这些基因组提供了2058个菌种水平的新操作分类单位（OTUs），将已知肠道细菌分类类群增加了50%；③ 个体水平，新发现的OTUs对肠道菌群α-多样性丰富度和菌种丰度的平均贡献分别为33%和28%，这些OTUs在农村人口中较多；④ 临床大数据显示，许多疾病与新发现的OTUs相关，或有助于优化疾病预测模型；⑤ 难培养肠道微生物缺少特定生物合成途径。

Novel insights from uncultivated genomes of the global human gut microbiome
03-13, doi: 10.1038/s41586-019-1058-x

【主编评语】肠道中大部分微生物难以被培养。《Nature》近期发表研究，从人群粪便宏基因组中组装出60664个原核生物基因组草图，新发现了2058个菌种水平的新OTUs，并发现新OTUs与许多疾病存在相关性。该结果大大增加了已知肠道细菌种类，对于菌群分析相关各领域都有极大意义。（@小肠君）

Science：“看透”调控T细胞的分节丝状菌与肠上皮细胞的亲密接触

Science[IF:41.058]

① 电子断层成像技术显示，小鼠肠道中，分节丝状菌（SFB）可直接“钩”住肠上皮细胞（IEC），并在钩尖处触发内吞囊泡形成；② 这些囊泡含有能诱导Th17细胞的SFB细胞壁蛋白，经内体-溶酶体网络，在IEC内从顶端运输至基底外侧；③ 该内吞过程依赖于肌动蛋白调节因子CDC42，若IEC缺乏CDC42，则SFB诱导的细胞内吞和IEC内抗原蛋白转移作用受损，使SFB诱导的Th17细胞减少；④ 这种微生物黏附触发的内吞作用，可能是SFB独有的。

Endocytosis of commensal antigens by intestinal epithelial cells regulates mucosal T cell homeostasis
03-08, doi: 10.1126/science.aat4042

【主编评语】肠道菌群在免疫调控中有重要作用。《Science》发表的一项最新研究，通过电镜技术，直观的“看”到小鼠肠道内，分节丝状菌（SFB）通过微生物黏附触发的内吞作用（MATE）与肠上皮细胞（IEC）发生互作的形态，该过程中，能诱导Th17细胞的SFB抗原“借道”IEC，经细胞内运输转移至IEC底部，进而活化Th17。该研究不仅揭示了SFB调节Th17的机制，以及IEC的抗原呈递作用，同时还是使用高分辨率电镜技术分析微生物-宿主互作机制的一个范例。“Seeing is believing”这句话在生物学微观研究中恐怕永不过时。（@李丹宜）

Science：肠上皮内质网应激反应，调控IgA免疫反馈

Science[IF:41.058]

① 肠道上皮细胞（IEC）的内质网应激反应会引发多反应性IgA反馈，该免疫反馈可以抵御肠道炎症；② IEC的内质网应激会引起B1b细胞激活和扩增，该过程不依赖于共生菌群与T细胞，并伴随着肠道上皮固有层和肠腔内IgA的增加；③ 有细胞自噬缺陷的健康人肠道上皮会表现出内质网应激反应，这类人群中表达IgA的浆细胞数量有所增加；④ 发生内质网应激反应时，IEC将信号传递到腹膜，引发不依赖于T细胞的、具有屏障保护性的IgA免疫反馈。

Epithelial endoplasmic reticulum stress orchestrates a protective IgA response
03-01, doi: 10.1126/science.aat7186

【主编评语】IgA免疫反馈的诱发可不依赖于T细胞。Science近期发表研究，发现肠道上皮细胞的内质网应激反应，可以不经过T细胞信号通路引发IgA免疫反馈，保护肠道上皮、抵御肠道炎症。该结果对了解肠道上皮免疫调控具有重要参考作用。（@小肠君）

肠道菌群究竟如何影响精神疾病（综述）

ANNUAL REVIEW OF CLINICAL PSYCHOLOGY[IF:13.278]

① 菌群-肠-脑轴有双向作用，涉及机制包括应激反应、免疫、短链路脂肪酸、神经递质的产生、迷走神经、血清素、胆汁酸和内源性大麻素系统等；② 情绪障碍、焦虑症、精神类疾病、神经发育障碍患者的菌群都有特征性，益生菌、益生元治疗有一定缓解作用但效果不一致；③ 需进一步开展人体研究，包括分析特定患者群体中菌群组成，以及益生菌、益生元、菌群移植和饮食等干预效果；④ 各实验室技术和方法需要标准化，确保菌群数据的一致性和通用性。

Man and the Microbiome: A New Theory of Everything?
02-20, doi: 10.1146/annurev-clinpsy-050718-095432

【主编评语】菌群对肠-脑轴具有关键影响。《ANNUAL REVIEW OF CLINICAL PSYCHOLOGY》发表的综述全面总结了菌群-肠-脑轴的作用机制、涉及的精神类疾病以及菌群干预手段的效果，并对该领域的研究方向提出了建议，对于系统性了解菌群-肠-脑轴与精神疾病的关联具有重要参考价值。（@小肠君）

刘星吟等：自闭症相关基因突变改变肠道免疫，经菌群影响果蝇行为

Cell Host and Microbe[IF:17.872]

① 果蝇中，去甲基化酶KDM5水平不足可导致肠道屏障功能损伤，并使果蝇呈现“自闭”样社会行为异常，伴随肠道菌群失调，植物乳杆菌减少、条件致病菌过度繁殖；② 补充植物乳杆菌或给予抗生素可改变肠道菌群，还可部分改善KDM5缺陷型果蝇的行为、寿命和肠道异常，并降低肠道和脑内过高的5-羟色胺水平；③ KDM5以依赖于其去甲基化酶活性的方式，在转录水平上抑制IMD/Rel先天免疫通路的过度活化，促进宿主-菌群稳态，经肠脑轴影响果蝇社交行为。

Drosophila Histone Demethylase KDM5 Regulates Social Behavior through Immune Control and Gut Microbiota Maintenance
03-19, doi: 10.1016/j.chom.2019.02.003

【主编评语】KDM5家族蛋白是一种组蛋白去甲基化酶，参与基因的表观遗传调控。此前有研究表明，在智力残疾和自闭症患者中，存在KDM5功能丧失型基因突变。南京医科大学刘星吟团队主导的最新研究，发现肠道菌群在KDM5突变相关的社会行为异常中有重要介导作用。通过使用多种KDM5缺陷型果蝇模型，该研究揭示出，KDM5通过调控先天免疫通路，影响肠道屏障和菌群组成，经肠脑轴改变果蝇社会行为，并表明靶向肠道菌群的干预方法可在一定能程度上改善果蝇的社会行为异常。相关成果发表在Cell Host and Microbe上，对于研究宿主-菌群互作和菌群-肠-脑轴等都很有借鉴价值。（@李丹宜）

解读肠道菌群对抑郁行为和大脑炎症的影响

Molecular Psychiatry[IF:11.64]

① 压力暴露构建大鼠社交失败模型，分为短期失败延迟（压力易感）和长期失败延迟（抗压）组大鼠；② 社交失败后，易感大鼠肠道菌群α多样性增加，抗压组与对照组相似，两组β多样性发生显著改变，厚壁菌门/拟杆菌门比例和杆菌纲/梭菌纲比例升高；③ 将易感大鼠的粪便移植给普通大鼠，可增加抑郁样行为，增加腹侧海马区小胶质密度和IL-1β表达等促炎现象，但不增加社交过程中的焦虑样行为；④ 移植抗压大鼠的粪便不引发显著行为或炎症反应变化。

The gut microbiome regulates the increases in depressive-type behaviors and in inflammatory processes in the ventral hippocampus of stress vulnerable rats
03-04, doi: 10.1038/s41380-019-0380-x

【主编评语】长期压力与抑郁、焦虑和创伤后应激障碍的发生有关。《Molecular Psychiatry》近期发表研究，通过构建大鼠行为学模型，并进行肠道菌群移植，发现压力易感大鼠的肠道菌群对抑郁行为、大脑海马区炎症都有促进作用，表明肠道菌群在调控抑郁相关的行为模式和大脑炎症方面具有重要作用，对研究焦虑、抑郁行为机制，开发相应治疗措施具有参考价值。（@小肠君）

Nature子刊：肠道菌群如何调节宿主代谢和能量稳态（综述）

Nature Metabolism[IF:N/A]

① 肠道菌群组成及其代谢/衍生物影响宿主能量稳态；② 短链脂肪酸（SCFA）可作为能量来源并参与脂肪生成和糖异生等代谢途径，还能刺激生成胃肠激素，与ClpB等菌群组分和菌群调控的神经递质一起经肠脑轴影响进食；③ 胆汁酸、SCFA、内源性大麻素等可调节产热和脂肪褐化，冷暴露、抗生素和运动等因素可经菌群影响能量代谢；④ 支链氨基酸相关代谢物、吲哚丙酸等色氨酸衍生物、氧化三甲胺等也参与代谢调节；⑤ 基于肠道菌群的疗法有望改善代谢健康。

Microbial regulation of organismal energy homeostasis
01-07, doi: 10.1038/s42255-018-0017-4

【主编评语】肠道菌群对宿主代谢的影响，是菌群研究的一大热点。《Nature Metabolism》近期发表综述，回顾了近15年来该领域的主要进展，介绍了肠道菌群组成及其代谢物和衍生物对宿主代谢稳态的调控机制和与代谢疾病的关联，以及多种内源和外源因素如何作用于菌群进而影响能量平衡。虽然很可能只是揭开了冰山一角，但这些发现无疑为基于肠道菌群治疗代谢疾病的疗法，奠定了一定的理论基础。（@李丹宜）

Nature：哺乳动物脂代谢的系统性遗传分析

Nature[IF:41.577]

① 在107个不同小鼠品系的肝脏中检测到7775种蛋白和311种脂质，三酰甘油是品系间的标志脂质；② 大多数脂质在肝脏和血浆之间无相关性，但烷基磷脂酰胆碱、单己糖基神经酰胺和烯基磷酰二乙醇胺显著相关；③ 血液中全肝神经酰胺、三酰甘油和二酰甘油是肝脏病理的脂质标志物；④ 鉴定出3981个及6765个SNP，分别影响了272种及252种肝脏及血浆脂质；⑤ 脂肪酸代谢酶、蛋白水解相关蛋白等蛋白参与脂代谢的调节，例如蛋白PSMD9调节肝脏和血浆脂质丰度。

An integrative systems genetic analysis of mammalian lipid metabolism
02-27, doi: 10.1038/s41586-019-0984-y

【主编评语】《Nature》上发表的一项最新研究，对107个不同品系小鼠的肝脏及血液中的脂质进行了全面系统的检测分析，鉴定出了一些肝脏疾病的潜在脂质标志物，以及参与脂代谢的SNP，并鉴定出了一些参与脂代谢调节的蛋白。本文结果对研究脂肪代谢具有重要参考价值。（@沈志勋）

Gut：菌群在人类发育中的作用（综述）

Gut[IF:17.016]

① 菌群与宿主构成共生功能体，共同进化；② 妊娠母体菌群的改变可间接影响胎儿，分娩时母系原始菌群可垂直传递给下一代，由母乳获得的菌群可引导新生儿菌群建立和免疫发育等；③ 婴幼儿随着生长发育，菌群多样性增加，免疫成熟；④ 孕期抗生素使用、剖腹产、配方奶喂养等，都可能改变正常菌群的定殖；⑤ 现代生活正消耗着原始菌群多样性及其功能库，可增加患免疫和代谢疾病的风险；⑥ 重建健康菌群、了解其在疾病中的可能机制，有助于制定防治措施。

Role of the microbiome in human development
01-22, doi: 10.1136/gutjnl-2018-317503

【主编评语】共生菌群与宿主共同进化，在人体发育中发挥重要作用，现代化对菌群的影响与多种慢性疾病的流行相关。《Gut》近期发表由美国几位菌群领域的知名专家共同撰写的综述，从进化和发育的角度，探讨了共生菌群（尤其肠道菌群）在生命早期营养和免疫等方面的作用，以及影响菌群正常建立的母体和现代化等因素。对于了解早期菌群发育和功能以及相关潜在转化应用，很有帮助。（@李丹宜）

Nature Reviews：聚焦肠道真菌组（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:16.99]

① 真菌组研究需要技术和生信分析标准化，以及完整的培养组数据库；② 成人肠道真菌主要由囊菌门（70%）和担子菌门（30%）中的10个属组成，受环境、饮食等因素影响；③ 细菌和真菌间存在互惠、共栖或竞争等相互作用，是肠道菌群调控研究的热点；④ 肠道真菌通过识别Toll样受体、C型凝集素受体、半乳糖凝集素3和NOD样受体及NKp30影响宿主免疫系统；⑤ 真菌组对炎症性肠病、肠易激综合症、结直肠癌、酒精性肝病等有直接或间接影响，但仍需大量研究。

The gut mycobiota: insights into analysis, environmental interactions and role in gastrointestinal diseases
03-01, doi: 10.1038/s41575-019-0121-2

【主编评语】肠道真菌对宿主健康和疾病的影响日受关注。《Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology》近期发表综述，系统性总结了目前肠道真菌组研究在真菌-细菌互作、真菌-宿主互作中取得的进展，也指出了目前检测分析技术缺乏标准化等局限性，对于研究肠道真菌组具有重要参考价值。（@小肠君）

Nature子刊：肠道与皮肤中的调节性T细胞（综述）

Nature Immunology[IF:21.809]

① 调节性T细胞（Treg）在维持肠道和皮肤屏障平衡中至关重要；② 和淋巴器官里的Treg不同，处于该屏障上的Treg表现出组织适应性功能；③ 肠道Treg主要调节对菌群和膳食的炎症反应，受肠道细胞因子（如IL-2和TGF-β1）、菌群、代谢产物（如色氨酸和维生素A）等影响；④ 皮肤Treg主要促进皮肤伤口修复，可能受IL-2和IL-33等细胞因子、皮肤菌群、代谢产物（如维生素A）、紫外辐射等调节；⑤ 肠道和皮肤Treg与组织的互作或可为相关疾病提供新靶点。

Regulatory T cell adaptation in the intestine and skin
03-19, doi: 10.1038/s41590-019-0351-z

【主编评语】《Nature Immunology》上发表的一篇综述，详细介绍了在肠道及皮肤处，调节性T细胞（Treg）的亚群分布及特定功能，并讨论了肠道及皮肤中的各类因素调节Treg的途径与机制，值得一读。（@沈志勋）

Nature：调节细菌-宿主互作的新蛋白质家族

Nature[IF:41.577]

① 细菌受到动物细胞模式识别受体检查时，环状二核苷酸作为第二信使可以在感染期引起免疫应答；② 对细菌信号核苷酸进行系统生化筛选后，发现一个类cGAS/DncV核苷酸转移酶（CD-NTases）蛋白家族，可利用嘌呤和嘧啶合成环状二核苷酸和三核苷酸；③ CD-NTases在结构上较保守，其酶活性位点的关键连接处直接影响嘌呤或嘧啶的选择；④ CD-NTases产生的环状二核苷酸和三核苷酸激活不同宿主受体，调节病原体和共生菌群与动物或植物宿主的相互作用。

Bacterial cGAS-like enzymes synthesize diverse nucleotide signals
02-20, doi: 10.1038/s41586-019-0953-5

【主编评语】环状二核苷酸在维持细菌稳态和致病性方面具有重要作用。Nature近期发表研究，报告了一个新的类cGAS/DncV核苷酸转移酶（CD-NTases）蛋白家族，其产生的环状二核苷酸和三核苷酸可调节病细菌与宿主的相互作用。该成果对解释病原菌致病性、共生菌群稳态具有重要参考价值。（@小肠君）

Cell：致病菌夺取宿主营养的新方式

Cell[IF:31.398]

① 细胞吸附型致病大肠杆菌（EPEC）可从宿主细胞质中直接抽取营养物质；② 依赖CORE蛋白复合物，EPEC在细菌表面组装产生纳米管，纳米管插入宿主细胞抽提营养；③ CORE蛋白复合物是III型分泌系统的主要组分，表明EPEC的注射系统与宿主营养抽提系统存在同源性；④ CORE蛋白功能保守，当EPEC缺乏内源性CORE蛋白时，导入远源CORE基因也能恢复其抽提宿主营养的功能；⑤ 致病菌广泛存在抽提宿主营养的系统，有助于致病菌获得竞争优势。

Pathogenic E. coli Extracts Nutrients from Infected Host Cells Utilizing Injectisome Components
03-28, doi: 10.1016/j.cell.2019.02.022

【主编评语】肠道致病菌需要克服共生菌群和肠粘膜保护屏障的干扰才能顺利定植。《Cell》近期发表研究，发现细胞吸附型致病大肠杆菌可以利用一种纳米管系统直接摄取宿主细胞养分，而该纳米管系统与细菌外分泌注射系统存在结构同源性，且广泛分布于致病菌中。该结果对研究致病菌定植和致病机制有重要参考价值。（@小肠君）

Cell：低能量代谢状态有助于耐受细菌感染

Cell[IF:31.398]

① 免疫活化状态会引发机体的体温维持系统发生能量代偿，导致基础代谢率降低和体温过低；② 这种由免疫引起的能量代偿效应的发生，依赖于toll样受体4（TLR4）对细菌标志物脂多糖(LPS)的响应，但不依赖于疾病状态；③ 免疫系统通过重新编码肝脏的代谢状态，来影响机体能量的分配；④ 低代谢或能量限制（节食）状态，会促进机体对细菌耐受作用而不是免疫攻击作用；⑤ 低代谢状态及相关行为，可能是机体耐受细菌感染的进化机制。

Energetic Trade-Offs and Hypometabolic States Promote Disease Tolerance
03-07, doi: 10.1016/j.cell.2019.01.050

【主编评语】机体抵御细菌感染需要耗费能量。《Cell》杂志近期发表研究，发现机体对于细菌感染的免疫作用会与体温维持系统竞争能量，导致机体能量代谢降低、体温降低，最终导致对细菌的耐受效应。该结果对解释免疫反应的能量消耗问题、机体的免疫耐受机制以及节食对免疫的影响具有重要参考作用。（@小肠君）

后抗生素时代的噬菌体疗法（综述）

Clinical Microbiology Reviews[IF:20.642]

① 从生物学上考虑，为了避免溶原性噬菌体可能带来的新的致病性性状，噬菌体治疗应当选用裂解性噬菌体；② 噬菌体治疗本身不能完全清除感染，而是达到一个细菌-噬菌体群落的动态平衡，根治仍然需要免疫系统的协同；③ 临床案例表明噬菌体鸡尾酒疗法可有效应对多耐药性细菌感染，口服、静脉注射和腔内注射等手段均有尝试；④ 噬菌体和抗生素联用具有协同作用，可提高治疗成功率；⑤ 噬菌体衍生酶、抗性和生物工程指引了未来发展方向。

Phage Therapy in the Postantibiotic Era
01-16, doi: 10.1128/CMR.00066-18

【主编评语】在抗生素时代来临之前（1940左右），噬菌体已经被用于人类疾病的治疗。随着抗生素的发现和广泛应用，噬菌体疗法逐渐式微。如今，由于抗生素耐药性的不断加剧，噬菌体疗法再度进入人们的视线。再度归来的噬菌体疗法同时也带来了新的治疗策略，包括与抗生素联用，利用噬菌体衍生酶、噬菌体抗性和噬菌体生物工程等。（@高春辉）

哈佛刘洋彧团队：找出最小驱动物种，撬动整个菌群

Nature Communications[IF:12.353]

① 通过把现代控制论里的可达性推广到结构可达性，可构建一个系统、有效的菌群控制理论，获得对复杂菌群的控制能力；② 在该理论指导下，通过分析菌群生态网络结构可找到最小驱动物种集合，进而通过调控驱动物种的丰度实现对整个菌群状态的精确控制；③ 这一理论框架的可行性，得到随机构造的复杂菌群数值验证的肯定；④ 在限菌小鼠肠道菌群、海绵核心共生菌群的生态网络进行的数值演示，进一步验证了该理论模型的应用价值。

A theoretical framework for controlling complex microbial communities
03-06, doi: 10.1038/s41467-019-08890-y

【主编评语】菌群中的微生物存在复杂的生态学联系，导致如何控制菌群是一门很“高深”的学问。而为了利用菌群造福人类，我们需要做到这一点。刘洋彧最新研究成果利用菌群生态网络计算最小驱动物种，理论上实现了对菌群状态的精确控制。对于这样一个理论研究，小编是一头雾水。敬请关注“热心肠先生”公众号独家专访中，刘老师本人的详细解读。（@高春辉）

猕猴桃或可用于改善轻度便秘

Alimentary Pharmacology and Therapeutics[IF:7.357]

① 14名健康成年志愿者，每日食用4个猕猴桃（每个150g）或相同卡路里的饮料；② 猕猴桃可显著增加小肠含水量、排便次数、粪便形状分数，MRI结果显示猕猴桃可显著增加升结肠的T1松弛时间；③ 食用猕猴桃使结肠体积平均增加16%（即大便排泄总量增加），但这结果低于之前报道的车前草的效果（增加50%总结肠体积）；④ 健康成年人中食用猕猴桃未见有副作用，猕猴桃可作为改善轻度便秘的膳食替代品，但对于老年人需谨慎推荐。

Mechanisms underlying effects of kiwifruit on intestinal function shown by MRI in healthy volunteers
01-31, doi: 10.1111/apt.15127

【主编评语】《Alimentary Pharmacology and Therapeutics》上发表的一项最新研究，发现每日食用一定量的猕猴桃，可显著增加排便次数，并改善粪便形态，提示猕猴桃或可用于改善轻度便秘。因受试者主要为中青年人，该结论不一定适用于老年人。（@沈志勋）

肠道菌群失调恶化小鼠肝病

Gut[IF:17.016]

① 原发性硬化性胆管炎小鼠模型（Mdr2−/−小鼠）肠道菌群失调，且NLRP3炎症小体活化增强；② Mdr2−/−小鼠的肠道菌群失调引起肠道屏障功能失调，增加细菌易位，从而增强肝脏中NLRP3炎症小体介导的先天性免疫反应；③ 将Mdr2−/−小鼠的菌群移植给健康小鼠，可在后者中引起显著的肝脏损伤，提示肠道菌群失调与胆汁淤积性肝病进展之间的因果关联；④ IDN-7314可抑制炎症小体的活化，缓解肝脏损伤，逆转血清胆汁酸谱及肠道菌群的变化。

Intestinal dysbiosis augments liver disease progression via NLRP3 in a murine model of primary sclerosing cholangitis
03-14, doi: 10.1136/gutjnl-2018-316670

【主编评语】来自《Gut》上的一项最新研究，在原发性硬化性胆管炎小鼠模型中，发现肠道菌群失调与胆汁淤积性肝病进展之间存在因果关联，肠道菌群的失调及易位通过激活NLRP3炎症小体，介导肝脏先天性免疫反应的增强，从而引起肝脏损伤。（@沈志勋）

王璐璐+蒋建东等：针对肠道菌群的小檗碱给药系统

Advanced Functional Materials[IF:13.325]

① 新开发的BBR-CS/PT-NP纳米颗粒药物递送系统，可响应pH/肠道菌群双刺激，将小檗碱（BBR）特异性地递送到结肠，增强与肠道菌群的互作；② 该递送系统在胃和小肠中保持稳定，到达结肠后，由细菌产生的酶降解纳米粒子释放BBR；③ 在高脂饮食诱导的肥胖仓鼠中，用体系进行BBR给药，可刺激短链脂肪酸的产生，抑制体重增加和脂肪沉积，降低血脂、血糖和细菌脂多糖水平，改善炎症和胰岛素耐受，缓解肝脏脂肪变性。④ 该体系的给药效果强于直接给药。

Dual‐Stimuli‐Responsive Gut Microbiota‐Targeting Berberine‐CS/PT‐NPs Improved Metabolic Status in Obese Hamsters
02-18, doi: 10.1002/adfm.201808197

【主编评语】小檗碱的代谢调控机制很可能涉及肠道菌群调控。中国医学科学院药物研究所 王璐璐和蒋建东团队近期在《Advanced Functional Materials》上发表研究，报道了一种新型的小檗碱给药体系，可以将药物靶向递送到结肠并直接作用于结肠菌群，提高了小檗碱的代谢调节疗效。该体系对提高小檗碱用药效率、阐释小檗碱药理机制、优化代谢疾病治疗均有重要意义。（@小肠君）

Nature子刊：评估菌群移植效率的新武器

Nature Communications[IF:12.353]

① 利用基于右旋氨基酸的顺序标记代谢探针（STAMP），可评估移植菌群的活性；② 用荧光右旋氨基酸（FDAA）标记供体小鼠的肠道菌群，移植后用另一种FDAA标记受体小鼠菌群，成功定植的菌群同时具有两种荧光标记；③ STAMP证明移植过程中存在高存活率的特定细菌类群；④ STAMP可用于评估粪菌移植效率；⑤ STAMP证实移植前所用抗生素的种类影响菌群移植效率，仅多粘菌素B促进了移植菌群在小鼠中的存活，万古霉素、头孢噻肟和甲硝唑均降低了移植效率。

Assessing the Viability of Transplanted Gut Microbiotas by Sequential Tagging with D-Amino acid-based Metabolic Probes
03-21, doi: 10.1038/s41467-019-09267-x

【主编评语】来自上海交大附属仁济医院、北京大学和厦门大学的研究者近期联合在《Nature Communications》发表研究，利用荧光氨基酸标记物开发了一种可衡量菌群移植效率的技术，并运用该技术发现了在菌群移植中生存率高的细菌类群，以及抗生素前处理对菌群移植的影响。对于评估菌群移植效率、开发有效的菌群调控手段具有重要参考价值。（@小肠君）

Nature子刊：社交人群中的菌群传递

Nature Microbiology[IF:14.174]

① 斐济群岛地理位置相对独立，群岛上287人的粪便和口腔菌群在家庭成员和配偶间存在显著的传递现象；② 相比于男性，女性携带的菌株与其接触的家人和其他群体的菌株更相近；③ 口腔菌群与粪便菌群的传递模式并不完全相同；④ 无法判断菌群传递的方向和直接程度；⑤ 使用核心SNP和可变基因组区域分析，从菌株水平的菌群信息就可以判定一部分配偶关系, 反映出个体在环境易感性、行为、社交关系上的相似性对于菌群传递网络的影响。

Transmission of human-associated microbiota along family and social networks
03-25, doi: 10.1038/s41564-019-0409-6

【主编评语】《Nature Microbiology》近期发表研究，对斐济群岛上287人的肠道和口腔菌群进行核心SNP分析和可变基因组区域分析，阐释了共生菌群在人群中的水平传递现象，发现菌群的相似性一定程度上可以反映人群的社交关系。该结果对于阐释环境因素对共生菌群的影响、共生菌群的建立具有重要参考价值。（@小肠君）

口腔健康别忽视！大多数口腔菌能在肠道安家

eLife[IF:7.616]

① 分析五个国家470名健康或患病个体的310个唾液和粪便菌种，通过检测细菌单核苷酸变异，在菌株水平分析细菌在消化道的传播情况；② 口腔-肠道传播是一个频繁且连续的过程，绝大多数口腔菌种可在健康人中转移并定殖于肠道；③ 类风湿性关节炎、结直肠癌患者肠道中富集的数个菌种来源于口腔，且机会致病菌种具有较强的转移性；④ 需将消化道菌群作为整体考虑，口腔-肠道菌群转移是塑造健康和疾病肠道菌群的重要过程。

Extensive transmission of microbes along the gastrointestinal tract
02-12, doi: 10.7554/eLife.42693

【主编评语】“病从口入”，《eLife》的一项最新研究似乎再次证实了这一点。该研究对比了470名参与者的唾液和粪便菌种，并在菌株水平分析了细菌从口入肠的情况，证实了肠道中定植部分机会致病菌是来自口腔，提示口腔菌群对肠道菌群健康的影响不容小觑。（@李丹宜）

Cell子刊：吃进去的益生菌也会变异

Cell Host and Microbe[IF:17.872]

① 大肠杆菌Nissle株（EcN）缺乏分解复杂多糖的能力，但在宿主体内缺乏可利用碳源条件下，EcN通过摄取外源基因表达糖苷水解酶来分解多糖；② EcN基因组在无菌小鼠中发生的变化最大，其他细菌的存在会解除饮食成分对EcN基因演化的筛选压力；③ 共生菌群多样性低的条件下，小鼠体内的EcN会积累分解黏蛋白的基因突变，获得分解肠粘液的能力；④ 摄入链霉素类抗生素后，宿主肠道中的EcN获得稳定存在的链霉素耐药基因。

Adaptive Strategies of the Candidate Probiotic E. coli Nissle in the Mammalian Gut
03-26, doi: 10.1016/j.chom.2019.02.005

【主编评语】《Cell Host and Microbe》近期发表研究，发现潜在益生菌大肠杆菌Nissle株在营养成分、抗生素药物的筛选压力之下会发生演化，获得之前不具有的糖苷水解能力、肠粘液分解能力和抗生素耐药性，可能影响益生菌运用的安全性。本研究所用的方法可用来评估潜在益生菌的安全性和基因操作潜力，对于开发益生菌产品具有重要参考价值。（@小肠君）

Cell子刊：马拉色菌或是特定易感患者的克罗恩病“引爆器”

Cell Host and Microbe[IF:17.872]

① 对比健康人和克罗恩病（CD）患者的盲肠和结肠粘膜真菌，鉴定出与CD相关的真菌组成变化；② 常见的皮肤共生真菌——限制马拉色菌，在携带与炎症性肠病相关的CARD9（参与抗真菌免疫的信号转导接头蛋白）单核苷酸多态性的患者肠道中丰度上升，并可被CD患者的抗真菌抗体识别；③ 该CARD9基因变异可使人免疫细胞对这种真菌产生的炎症细胞因子增强；④ 在野生型和限菌小鼠中，该真菌可通过依赖于CARD9的信号通路，加剧DSS诱导的结肠炎。

Malassezia Is Associated with Crohn’s Disease and Exacerbates Colitis in Mouse Models
03-08, doi: 10.1016/j.chom.2019.01.007

【主编评语】炎症性肠病（IBD）与肠道菌群及其相关的免疫应答改变有关，近期有不少研究开始揭示肠道真菌组在IBD中的作用。《Cell Host and Microbe》的一项最新研究分析了克罗恩病患者的肠粘膜真菌组成的变化，发现一种马拉色菌在携带IBD风险CARD9基因突变的患者中富集，并在小鼠模型中证实这种真菌可通过参与抗真菌免疫的CARD9信号来加剧结肠炎。这些发现提示，对于特定遗传易感人群，靶向特定肠道真菌的疗法，或能用于治疗IBD。（@李丹宜）

感谢本期日报的创作者：张玲，小肠君，米见对，李丹宜，吴芹，Echo-gdm，张裕铃，方芳，沈志勋，刘永鑫，高春辉，Roxy，祁玉丽

点击阅读过去10天的日报：

点击阅读原文，查看更多热心肠日报的内容