代谢小专题：治疗糖尿病或有新思路 | 热心肠日报

今天是第1133期日报。

Cell子刊：清除衰老β细胞，或是治疗糖尿病的新方法

Cell Metabolism[IF:20.565]

① 胰岛素抵抗（IR）促进胰岛β细胞衰老，使其呈现衰老特征，表现为β细胞特征丧失、衰老相关分泌谱（SASP）因子分泌增多；② 使用INK-ATTAC转基因小鼠模型，在衰老或IR小鼠中，特异性清除表达p16Ink4a的衰老β细胞，或口服衰老细胞裂解药ABT263，均可改善糖代谢和β细胞功能，减少β细胞的衰老和SASP标志物表达；③ 人体中，β细胞衰老伴随着2型糖尿病、衰老和BMI而增加，体外实验显示ABT263可清除人衰老β细胞，表明这一疗法有转化前景。

Acceleration of β Cell Aging Determines Diabetes and Senolysis Improves Disease Outcomes
05-14, doi: 10.1016/j.cmet.2019.05.006

【主编评语】《Cell Metabolism》发表的一项研究，鉴定出衰老胰岛β细胞的分子特征，表明胰岛素抵抗可促进β细胞衰老，而通过口服衰老细胞裂解药物ABT263等手段清除衰老的β细胞，可改善糖稳态，为治疗糖尿病提供新的思路。（@李丹宜）

浙大医学院：补锌或可用于辅助糖尿病的预防和治疗

American Journal of Clinical Nutrition[IF:6.549]

① 纳入36个研究，涉及32项随机对照试验、14个国家的1700名受试者，通过荟萃分析评估补锌在预防和管理糖尿病方面的影响；② 与对照组相比，补锌组的受试者空腹血糖、2h餐后葡萄糖、空腹血胰岛素、 HOMA-IR、糖化血红蛋白和高敏C反应蛋白浓度显著降低；③ 亚组分析显示，在糖尿病患者和接受无机锌补充剂的患者中，补锌对改善空腹血糖效果尤佳；④ 锌补充剂可显著降低一些关键血糖指标，或可作为预防和管理糖尿病的辅助疗法。

Zinc supplementation improves glycemic control for diabetes prevention and management: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials
06-04, doi: 10.1093/ajcn/nqz041

【主编评语】来自浙大医学院团队的一项研究近期在《American Journal of Clinical Nutrition》发表，该研究通过荟萃分析评估了补锌对于改善血糖的作用，表明其在糖尿病的预防和管理中可作为辅助疗法，具有临床转化潜力。（@李丹宜）

不同神经细胞介导GLP-1和相关药物的血糖和代谢调控作用

Cell Reports[IF:8.032]

① 敲除Wnt1+神经细胞（位于下丘脑、脑干和肠神经系统）的胰高血糖素样肽1受体（Glp1r），不影响小鼠的基础进食、体重、胃排空和糖稳态；② 这些小鼠中，GLP-1R激动剂（而非肠道选择性的DPP-4抑制剂）可调控糖稳态，但失去减少进食和减重的作用；③ 敲除Phox2b+神经细胞（位于结状神经节和自主神经系统）中的Glp1r，损害小鼠的糖稳态和胃排空；④ 这些小鼠中，GLP-1R激动剂和DPP-4抑制剂的糖调控作用未受影响，但前者的减重效果被削弱。

Distinct Neural Sites of GLP-1R Expression Mediate Physiological versus Pharmacological Control of Incretin Action
06-11, doi: 10.1016/j.celrep.2019.05.055

【主编评语】神经系统中广泛分布着胰高血糖素样肽1受体（GLP-1R），参与对血糖和能量稳态的调控，但具体哪类神经细胞起什么作用，仍待研究。《Cell Reports》发表的一项小鼠研究，通过构建两种GLP-1R敲除模型，揭示出表达GLP-1R的Wnt1+和Phox2b+神经元，在调控糖稳态和进食等生理过程中的不同作用，以及在介导GLP-1R激动剂和DPP-4抑制剂两类糖尿病药物效果方面的差异。（@李丹宜）

JAMA：近期3项与心血管健康相关的重要研究

JAMA[IF:44.405]

① 在女性群体中，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）或甘油三酯水平过低与出血性中风风险增加有关，但可能不是其原因，高血压、吸烟等其他危险因素也很重要；② 在对68名患有冠心病（CAD）伴随胰岛素抵抗和/或糖尿病前期的非糖尿病患者的临床试验中，每日服用2000mg二甲双胍可改善左心室肥大（LVH）；③ 相对其他饮食替代品组合，用高质量的植物蛋白替代红肉可降低心血管风险，而精制谷物或添加糖对心血管风险因素的不良影响可能大于红肉。

Cardiovascular Corner: Low Lipids, Metformin, and Plant-Based Diets
06-12, doi: 10.1001/jama.2019.6544

【主编评语】《JAMA》本周发表的一篇新闻观点文章，归纳了近期3项涉及血脂、二甲双胍和饮食的心血管健康相关的重要研究发现，值得一读。（@李丹宜）

Nature子刊：膳食补充尿石素A或可改善老年人肌肉健康

Nature Metabolism[IF:N/A]

① 一项I期临床试验中，60名健康、不运动的老年人进行4周单剂量或多剂量的尿石素A（UA）口服干预，检测不同UA剂量（250-2000 mg/次）的安全性，及其对骨骼肌健康的分子特征的影响；② UA的安全性和生物利用度良好，服用6小时达到血浆浓度峰值，72-96小时后从血液中清除；③ 持续4周每天补充500或1000mg的UA，可调节受试者的血浆酰基肉碱和骨骼肌线粒体基因的表达；④ UA对线粒体标志物的影响表明，UA可诱导改善线粒体和细胞健康的分子特征。

The mitophagy activator urolithin A is safe and induces a molecular signature of improved mitochondrial and cellular health in humans
06-14, doi: 10.1038/s42255-019-0073-4

【主编评语】尿石素A（UA）是源于膳食的菌群衍生代谢物，可激活线粒体自噬，在动物模型中具有改善衰老动物的肌肉健康的作用。《Nature Metabolism》最新发表的一项I期临床试验，表明缺乏运动的老年人短期口服补充UA，具有良好的安全性，且对骨骼肌线粒体健康有积极作用，或可用于改善衰老过程中的肌肉功能。（@李丹宜）

Nature子刊：肠道激素FGF15/19如何调控系统代谢（小综述）

Nature Metabolism[IF:N/A]

① 进食后，小肠中的胆汁酸激活FXR，启动表达肠道激素FGF15/19，后者经血液作用于多个组织器官，调控肠肝轴和系统代谢，该信号的失调可促进多种疾病；② 在肝脏中，FGF15/19抑制胆汁酸合成、糖异生和脂肪酸氧化，促进糖原和蛋白质合成；③ FGF15/19还作用于大脑，抑制进食、降低血糖水平、增加能耗；④ 在脂肪组织中，FGF15/19可促进糖摄取和能耗；⑤ 基于FGF19的疗法或可用于胆汁淤积性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肥胖和2型糖尿病。

Metabolic Messengers: fibroblast growth factor 15/19
06-14, doi: 10.1038/s42255-019-0074-3

【主编评语】小鼠的成纤维细胞生长因子FGF15及其人同源物FGF19，是在进食向禁食过度期间，控制胆汁酸和糖稳态的胃肠激素。越来越多的研究显示，FGF15/19不仅是肠肝轴中的重要调控因子，还作用于大脑和脂肪组织，在系统代谢的调控中起重要作用。基于FGF19的疗法，或可治疗相关代谢疾病。《Nature Metabolism》发表的一篇最新文章对相关研究成果进行了介绍，值得专业人士关注。（@李丹宜）

FGF21作用于大脑，调控对低蛋白饮食的适应性食物选择和代谢

Cell Reports[IF:8.032]

① 低蛋白喂养的小鼠表现出代谢和进食行为的适应性变化，包括进食增加、能耗增加、生长减少、抵抗食源性肥胖、糖稳态改善、进食偏好发生改变（倾向于含蛋白质的食物）；② 肝脏激素FGF21的水平，在低蛋白饮食期间明显上升；③ 敲除大脑（而非脂肪组织）内的FGF21共受体Klb，或系统性敲除FGF21，可使小鼠丧失对低蛋白饮食的适应性变化；④ FGF21信号连接肝脏和大脑，调控低蛋白饮食期间的代谢和进食行为的适应性稳态变化。

FGF21 Signals Protein Status to the Brain and Adaptively Regulates Food Choice and Metabolism
06-04, doi: 10.1016/j.celrep.2019.05.022

【主编评语】限制膳食蛋白质摄入，可诱导机体在宏量营养素偏好、能量消耗、生长和糖稳态等方面发生适应性变化。《Cell Reports》发表的一项小鼠研究揭示出，肝脏激素FGF21作用于大脑，在调控对低蛋白饮食的上述适应性生理变化中，发挥核心作用。（@李丹宜）

低蛋白过量进食或可用于鉴别易胖体质

American Journal of Clinical Nutrition[IF:6.549]

① 7名体瘦男性参加一项临床试验，在基线时进行24小时禁食和200%过量正常蛋白质饮食，之后进行6周150%过量低蛋白饮食；② 基线禁食期间，24小时能耗（24EE）降低较少者，在过量低蛋白饮食期间增加的体重、脂肪和热量储备较少；③ 过量低蛋白饮食后，与根据体重预测的数值相比，实际24EE超出得越多，则增加的体重和脂肪越少，且与基线时200%过量正常蛋白饮食时24EE的增加情况相关；④ 血液FGF21浓度在过量进食期间可增加至基线的44倍。

Metabolic response to fasting predicts weight gain during low-protein overfeeding in lean men: further evidence for spendthrift and thrifty metabolic phenotypes
06-07, doi: 10.1093/ajcn/nqz062

【主编评语】《American Journal of Clinical Nutrition》发表的一项临床研究，表明低蛋白过量进食或可作为鉴定不同代谢表型以预测是否易胖的重要工具。（@李丹宜）

感谢本期日报的创作者：李丹宜，Sunny，梁婷婷

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