Nature出品：人体菌群研究的里程碑（下）| 热心肠日报

今天是第1140期日报。

2019年6月，Nature推出专题，详解人类菌群研究历史上的25个重大里程碑，总结了相关领域的几乎一切重要研究。本周四我们推出了该专题引言内容的中文译版（点击查看），本周末热心肠日报分两期对其中的重点文章进行总结解读（查看上期），希望能帮你涨知识~

Nature人体菌群研究里程碑：菌群对免疫系统的调节

Nature Research[IF:N/A]

① 1989年，“卫生假说”被提出，随后的相关研究发现，菌群在免疫耐受的建立中发挥重要作用；② 同样在1989年，Charles Janeway提出免疫细胞通过模式识别受体感知菌群信号以启动免疫应答；③ 21世纪初的许多研究表明，粘膜免疫系统对共生菌群的应答并非一种宿主防御方式，而是一种宿主与菌群共生的生理过程；④ 随后，更多的研究开始揭示菌群-免疫互作的机制，包括共生细菌调节小肠中Th17细胞分化、肠道菌群代谢产物介导免疫耐受等。

Regulation of mucosal immunity by the microbiota

【主编评语】1989年，“卫生假说”被提出。此后，越来越多的证据表明，菌群可通过多种方式调节免疫系统的发育、成熟及功能，提示菌群-免疫系统的互作可能是“卫生假说”背后的机制之一。（@沈志勋）

Nature人体菌群研究里程碑：喂养肠道菌群

Nature Research[IF:N/A]

① 40多年前人们发现，人体的不同肠道菌对植物多糖的降解能力有较大差异；② 2005年戈登团队对多形拟杆菌的研究显示，饮食变化可改变肠道菌降解多糖的能力，影响相关基因的表达；③ 后续研究揭示了这种菌代谢多糖的基因通路，缺乏膳食纤维的情况下，细菌能否降解宿主聚糖（肠道黏液层）对于其在肠道内的定植和存留很关键；④ 肠道共生菌多样化的多糖代谢基因，可能是从食物所含的外来细菌中获得的；⑤ 肠道菌群对饮食成分的代谢，可影响健康。

The importance of feeding your microbiota

【主编评语】很多研究都致力于揭示饮食变化对菌群组成和功能的影响。比如，当饮食中缺乏膳食纤维时，不仅菌群生成的短链脂肪酸会减少，部分肠道菌还会被迫改变代谢能力，转而降解宿主肠道黏液层中的多糖，从而影响健康。（@李丹宜）

Nature人体菌群研究里程碑：菌群移植，治疗相关疾病的新策略

Nature Research[IF:N/A]

① 将肥胖小鼠的肠道菌群移植给无菌瘦小鼠，可使后者出现肥胖表型；② 肥胖患者的肠杆菌属特定菌种移植给喂食高脂饮食的小鼠，诱导了肥胖、胰岛素抵抗和全身性炎症；③ 来自瘦供体的肠道菌群恢复了患代谢综合征的肥胖患者的胰岛素敏感性并增加其菌群多样性；④ 菌群失调小鼠的神经、精神疾病或癌症表型可通过粪便移植转移至正常个体中，供体的抗生素治疗能阻断该转移；⑤ 菌群或细菌代谢物可传递表型的发现使通过调节菌群来治疗疾病成为可能。

Transfer of host phenotypes through microbiota transplantation

【主编评语】通过菌群移植实验，可将小鼠的疾病表型转移给正常小鼠；将患者的肠道菌群移植给小鼠，也可使后者表现出患者的疾病表型。这些研究表明，菌群失调可能与某些疾病存在因果关联，通过菌群移植调节菌群或是治疗这些疾病的新策略。（@沈志勋）

Nature人体菌群研究里程碑：人体代谢中的饮食-菌群互作

Nature Research[IF:N/A]

① 戈登团队证实了肥胖小鼠的菌群组成与功能发生改变，能收集更多能量；② 后续基于人群的肥胖菌群研究结果存在争议，菌群多样性参数与肥胖间存在显著关联；③ 饮食改变菌群，比如高纤维饮食可增加菌群多样性、使普氏菌富集、增加SCFA、减少代谢病；④ 对涉及菌群和饮食的代谢疾病（2型糖尿病和心血管疾病等）的研究，揭示了菌群生成特定代谢物的能力与疾病的关联；⑤ 许多研究试图利用饮食对菌群的巨大影响来调控菌群，以减轻代谢疾病。

Impact of diet–microbiota interactions on human metabolism

【主编评语】肠道菌群可以代谢饮食成分，饮食反过来也影响菌群的组成和功能。是否存在代谢疾病的特征菌群？饮食成分如何改变菌群？菌群-饮食互作如何影响代谢疾病的发生？对于这些问题的探索，将帮助人们开发有针对性的菌群干预方法，来预防和改善代谢疾病。（@李丹宜）

Nature人体菌群研究里程碑：定植抵抗

Nature Research[IF:N/A]

① 1917年，德国医生尼索从抵抗痢疾的士兵中分离出大肠杆菌Nissle 1917菌株，明确了其对致病菌的拮抗作用；② 后来发现，大肠杆菌可产生一种细菌素来抑制其它细菌生长；③ 除了生成杀菌因子，宿主菌群还可通过争夺生存空间和营养资源等机制，抵御致病菌，发挥“定植抵抗”的作用，抗生素对菌群的破坏易引起继发性感染；④ 致病菌可通过引起肠道炎症来改变宿主菌群，促进自身的侵入和定植；⑤ 定植抵抗与生态学概念中的化感作用（异株克生）类似。

Mechanisms of colonization resistance

【主编评语】“共生菌群抵御感染”的概念可能最早源于梅契尼可夫，他在上世纪初提出通过喝富含细菌的酸奶来避免感染性疾病。随着大肠杆菌Nissle 1917菌株的分离和后续研究的深入，科学家们逐渐明确了肠道共生菌对致病菌的拮抗作用，促生了“定植抵抗”这一概念和名词的提出。2007年的3项关键研究，则对共生菌群、致病菌和宿主免疫间的复杂互作机制进行了揭示。（@李丹宜）

Nature人体菌群研究里程碑：抗生素、肠道菌群与健康

Nature Research[IF:N/A]

① 抗生素不仅可以对引起感染的病原菌起作用，也会降低宿主原生菌群的丰富性、多样性、丰度、均匀性等；② 抗生素干预后的菌群很难完全恢复，个体间恢复的程度也不同，可能会影响宿主的生理健康、代谢和免疫；③ 对幼年动物使用抗生素也会改变调节免疫反应的基因表达和细胞数量，增加多种疾病的易感性；④ 肠道菌群紊乱可由母鼠传递给幼鼠，促进了后代肠道炎症的发展；⑤ 在必须使用抗生素的情况下，自体粪菌移植等干预措施可能有助于菌群恢复。

Antibiotics alter the gut microbiome and host health

【主编评语】抗生素可以治病救命，但也会扰乱肠道内的正常微生态，甚至增加某些疾病的风险。爱护菌群，从不滥用抗生素做起。（@李丹宜）

Nature人体菌群研究里程碑：大型人群的菌群研究

Nature Research[IF:N/A]

① 21世纪初，宏基因组及高通量测序技术的发展促进了多个大规模人群的菌群研究；② 全球大型科研团队的有效合作产生了大量数据，推进了人类对于菌群多样性与疾病的理解；③ 研究流程的标准化确保了基于人群的大数据集的实用性，增加了结果的稳健性；④ 一般来说，人群之间没有统一的“健康菌群”，人口研究确定并量化了影响菌群的因素，如饮食、药物、宿主基因等；⑤ 基于人群的多组学技术联用，对于特定疾病菌群的识别和干预方法的开发十分重要。

Microbiome analyses in large human populations

【主编评语】人体菌群研究中，基于大型队列的研究不断增加，成果也越来越多，极大推进了人们对菌群多样性及其与疾病的关联的认知，也促进了研究方法的发展和标准化，为后续研究打下了坚实的基础。（@李丹宜）

Nature人体菌群研究里程碑：菌群-肠-脑轴

Nature Research[IF:N/A]

① 近年来，越来越多的研究报道肠道菌群对大脑和行为的因果影响，潜在的分子机制也开始被阐明；② 与SPF小鼠相比，无菌小鼠和抗生素处理的小鼠焦虑行为更少，提示肠道菌群可能在发育的关键时期影响大脑；③ 除了行为差异，肠道菌群改变或缺失的动物的大脑也表现出不同的分子差异（如脑源性神经营养因子、血清素等）；④ 除免疫和神经系统以外，肠道菌群产物也可能直接或间接参与肠道与大脑的沟通；⑤ 基于动物研究的结果是否适用于人类仍需探讨。

The microbiota–gut–brain axis

【主编评语】肠-脑轴是近年来的研究热点之一，肠道菌群在肠道与大脑的沟通中扮演了关键角色。许多动物研究揭示了菌群通过菌群-肠-脑轴影响大脑发育及行为，这些研究是否适用于人类还需深入探讨。（@沈志勋）

感谢本期日报的创作者：沈志勋，李丹宜，方芳，Echo，Echo-gdm

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