一图读懂：《自然综述》于君、黄曦纵论大肠癌中的菌群 | 热心肠日报

今天是第1239期日报。

于君+黄曦：肠道菌群如何影响大肠癌发生、发展和治疗（一图读懂）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:23.57]

① 结直肠癌（CRC）是全球发病率第3、死亡率第2的癌症；② 肠道菌群与宿主肠道细胞紧密互作，通过参与宿主免疫调节、食物代谢或产生基因毒素等方式，影响CRC发生、发展和治疗反应；③ CRC患者中特定细菌丰度显著改变，或可作为疾病筛查、预后、治疗反应预测的生物标志物；④ 通过饮食干预、减重、益生菌等方式调节肠道菌群，或能预防CRC、增强疗效、降低治疗不良反应；⑤ 未来研究应寻求调节肠道菌群的最佳方法，通过临床试验研究其短/长期收益。

Gut microbiota in colorectal cancer: mechanisms of action and clinical applications
09-25, doi: 10.1038/s41575-019-0209-8

【主编评语】肠道菌群与结直肠上皮细胞紧密互作，参与宿主细胞多种生理过程，如能量采集、代谢、免疫反应等。菌群研究揭示了结直肠癌患者体内微生物组成及生态的变化，同时，动物模型中的功能研究已经明确指出了几种细菌在结直肠癌发生中的作用，包括具核梭杆菌、部分大肠杆菌、脆弱拟杆菌等。这些发现为我们利用肠道菌群的知识进行临床应用提供了新的机会。香港中文大学于君和黄曦近日在Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology发表重磅综述，详细讨论了结直肠癌中的肠道微生态和相关临床转化研究进展，包括菌群相关的致癌机制、利用菌群作为结直肠癌生物标志物的潜力、如何调节菌群进行结直肠癌预防和治疗。我们将文中的插图改编为一图读懂，希望能助你涨知识。（@Lexi）

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Nature Reviews：蛋氨酸代谢与癌症精准医疗（综述）

Nature Reviews Cancer[IF:51.848]

① 蛋氨酸的摄取和代谢参与多种细胞功能，包括协调核苷酸和氧化还原状态，与癌症发病有关；② 蛋氨酸摄入水平影响细胞蛋氨酸代谢，从而导致肿瘤特有的代谢脆弱性；③ 但是蛋氨酸和一碳代谢在肿瘤发生进展过程中的具体作用尚不清楚；④ 蛋氨酸摄入量可能取决于年龄，需要考虑人体正常发育需要；⑤ 发展个性化膳食，了解患者食物偏好，提供营养支持，将有助于限制蛋氨酸摄入，探索新的治疗策略。

Methionine metabolism in health and cancer: a nexus of diet and precision medicine
09-12, doi: 10.1038/s41568-019-0187-8

【主编评语】蛋氨酸的摄取和代谢参与许多细胞功能，包括甲基化反应，氧化还原维持，多胺合成和叶酸代谢的耦合，参与协调核苷酸和氧化还原状态。在很多情况下，这些功能都与癌症的发病机制有关。此外，从饮食中获得的蛋氨酸水平对细胞蛋氨酸代谢有很大的影响，这就建立了营养和肿瘤细胞代谢之间的联系，肿瘤特异性代谢脆弱性或可受到饮食的影响。该综述讨论了蛋氨酸代谢与癌症发生之间的相关性、靶向蛋氨酸代谢、饮食中的蛋氨酸限制等，希望将膳食与癌症精准治疗有机结合，探索新的治疗策略。（@Lexi）

Science：首次colibactin结构解析

Science[IF:41.037]

① 采用跨学科组合的方式推导出Colibactin是由两个复杂的生物合成中间体结合而成；② 具有包含两个亲电环丙烷弹头的几乎对称的结构，其每一个残基均通过核苷酸的添加而开环；③ 利用基因组编辑技术证明，Colibactin前体（precolibactin 1489）的产生需要Colibactin基因簇中的每一个生物合成基因，意味着其生物合成途径十分复杂；④ 化学合成Colibactin的方法为研究人员深入探索代谢物和炎症相关结肠癌之间的因果关系提供可能。

Structure elucidation of colibactin and its DNA cross-links
09-06, doi: 10.1126/science.aax2685

【主编评语】Colibactin是由某些具有基因毒性大肠杆菌产生的一种复杂的次生代谢产物，生产Colibactin的细菌的存在与人类结直肠癌的发生频率和严重程度有关。但由于Colibactin从未被分离和结构解析，因此研究Colibactin在人体肠道中的生理作用一直是一个难题。近日发表在Science上的研究第一次运用遗传学、同位素标记、串联质谱、化学合成等多种跨学科手段推导出Colibactin的结构，解释了所有已知的生物合成和细胞生物学数据，并提出了在大肠杆菌肌动蛋白基因簇中最终尚未清楚解释过的酶的作用。（@Lexi）

Nature子刊：Colibactin诱导DNA双链断裂以促进癌变的机制

Nature Chemistry[IF:23.193]

① Colibactin的生物合成与clb基因岛相关，后者与结直肠癌的发病机制有关；② 鉴定出colibactin-645（一种大环colibactin）可表现出基因毒性及细胞毒性；③ 明确了colibactin-645的生物合成路径及成熟机制，并利用特定的天然大肠杆菌菌株合成colibactin-645；④ 在体外及不同的细胞系中，Colibactin-645可通过铜介导的氧化断裂机制，引发DNA双链断裂；⑤ Colibactin-645可与肠道中的铜结合形成复合物并进入细胞，在氧气的参与下起始DNA双链断裂。

Macrocyclic colibactin induces DNA double-strand breaks via copper-mediated oxidative cleavage
09-16, doi: 10.1038/s41557-019-0317-7

【主编评语】Colibactin是一种人体肠道细菌产生的基因毒素，产生colibactin的肠道细菌可通过诱导DNA双链断裂，引起细胞衰老及死亡，以促进结肠肿瘤形成及结直肠癌进展。Nature Chemistry上发表的一项最新研究，鉴定出了一种大环colibactin——colibactin-645，并详细揭示了其诱导DNA双链断裂的机制。（@沈志勋）

Cell子刊：上皮NOTCH1信号推动结直肠癌转移

Cancer Cell[IF:23.916]

① Trp53突变和RAS/MAPK活化（KPN小鼠模型）的情况下，上皮NOTCH1表达可驱使结直肠癌（CRC）转移；② 该KPN模型为微卫星稳定（MSS）锯齿状CRC，其WNT信号发生改变；③ 上皮NOTCH1信号可预测不良预后、驱动上皮TGF-b2表达、通过招募中性粒细胞驱动CRC转移；④ CXCR2sm或TGFBR1/ALK5激酶抑制剂（Alk5i）可限制转移浸润的中性粒细胞数量、增加辅助性T细胞及杀伤性T细胞数量，从而降低CRC转移负担；⑤ 抑制中性粒细胞TGF-b信号可降低CRC转移负担。

Epithelial NOTCH Signaling Rewires the Tumor Microenvironment of Colorectal Cancer to Drive Poor-Prognosis Subtypes and Metastasis
09-16, doi: 10.1016/j.ccell.2019.08.003

【主编评语】结直肠癌（CRC）转移过程及机制目前尚不清楚，也缺乏相应的治疗策略。近期发表在Cancer Cell杂志的研究发现，在KrasG12D驱动的小鼠锯齿状CRC模型中，肠上皮细胞的NOTCH1信号通路活化，并依赖TGF-b通路招募中性粒细胞，从而驱使CRC转移。（@Lexi）

国内团队：神经纤毛蛋白1突变体促结直肠癌转移

Nature Communications[IF:11.878]

① 在人结直肠癌中鉴定出两种分别由外显子4和5跳跃产生的神经纤毛蛋白1（NRP1）剪切突变体，其内吞/循环活性增强、降解水平减弱；② HGF刺激下，两种突变体内吞作用增强分别源于天冬氨酸150/261位点N-糖基化缺失；③ 突变体与Met/β1-整合素受体的结合增强，导致其在核内体中的共内化与共积累；④ 并持续激活FAK/p130Cas信号通路，促进结直肠癌细胞迁移、侵袭和转移；⑤ 抑制内吞作用或Met/β1-整合素/ FAK通路可有效抑制两种突变体的致癌作用。

N-glycosylation-defective splice variants of neuropilin-1 promote metastasis by activating endosomal signals
08-16, doi: 10.1038/s41467-019-11580-4

【主编评语】神经蛋白-1 （NRP1）是一种重要的跨膜受体，具有多种细胞功能。来自南方医科大学的刘思德团队与肯塔基大学医学院的Qing-Bai She团队合作，在Nature Communications发文报道了在人结直肠癌中新发现的两种神经纤毛蛋白1N-糖基化缺失剪切突变体，通过增强与Met/β1-整合素受体的结合，持续激活FAK/p130Cas信号通路，促进结直肠癌细胞迁移、侵袭和转移。（@Lexi）

国内团队：破坏细胞周期的抗癌小分子

Science advances[IF:12.804]

① 经化合物筛选及体外实验证明，小分子抑制剂DDO-5936在不影响Hsp90的ATP酶活性情况下，通过直接靶向Hsp90抑制Hsp90-Cdc37互作（PPI）；② DDO-5936特异性结合Hsp90蛋白上包括E47在内的之前未知的位点，从而阻碍Hsp90-Cdc37的PPI；③ DDO-5936通过抑制Hsp90-Cdc37互作从而抑制人肿瘤细胞系及普通细胞系增殖；④ DDO-5936通过Cdc37依赖的方式导致HCT116细胞周期停滞于G0-G1期；⑤ DDO-5936可抑制裸鼠异种移植瘤（HCT116）的生长。

Small-molecule inhibitor targeting the Hsp90-Cdc37 protein-protein interaction in colorectal cancer
09-18, doi: 10.1126/sciadv.aax2277

【主编评语】热休克蛋白90（Hsp90）是一类维持细胞蛋白稳定的、ATP依赖的分子伴侣，大量Hsp90的客户蛋白在肿瘤细胞增殖中起着重要作用。除此之外，许多激酶水平与Hsp90的伴侣周期紧密相关，因此，Hsp90是一个非常具有潜力的抗癌治疗靶点。Hsp90伴侣周期实现的动态过程包括了Hsp90与共伴侣蛋白之间的蛋白互做（PPI）。Cdc37是与Hsp90互做的共伴侣蛋白之一，主要负责为Hsp90招募激酶，被认为是Hsp90伴侣系统的一个特异性激酶靶向亚单位。Cdc37为Hsp90招募的受体包括受体酪氨酸激酶、非酪氨酸激酶受体、胞内的丝氨酸/苏氨酸激酶等，由此可看出肿瘤细胞激肽体对Cdc37表达及Hsp90-Cdc37蛋白互做的依赖程度。来自中国药科大学的尤启冬团队、姜正羽团队以及上海交通大学/郑州大学张健团队合作，通过化合物筛选发现，小分子抑制剂DDO-5936通过直接靶向Hsp90的特定位点，达到对Hsp90-Cdc37互做的抑制作用，并通过该途径显著抑制肿瘤细胞体内外增殖。该研究成果近日发表于Science advances杂志，可为针对Hsp90伴侣周期的癌症治疗替代方法提供理论依据。（@Lexi）

国内团队：AMPKα1调节氧化还原平衡促进结直肠癌细胞生长

Oncogene[IF:6.634]

① AMPKα1在结直肠癌（CRC）患者肿瘤样本中高表达，且与II/III期CRC患者更差的生存相关；② 能量压力下，CRC细胞（如HCT116和RKO）需要AMPKα1维持细胞生存与肿瘤生长；③ AMPKα1或可通过Thr507残基调节谷胱甘肽还原酶（GSR）磷酸化从而增强其活性、保持低活性氧水平、维持细胞内谷胱甘肽水平；④ 通过纳米级高分子载体递送AMPKα1抑制剂联合奥沙利铂治疗可有效抑制AMPKα1水平、抑制移植瘤生长。

AMPKα1 confers survival advantage of colorectal cancer cells under metabolic stress by promoting redox balance through the regulation of glutathione reductase phosphorylation
09-17, doi: 10.1038/s41388-019-1004-2

【主编评语】在接受基础治疗后，II期与III期CRC患者表现出不同的临床预后，5年生存率在50%到87%之间，但其差异的潜在机制仍不清楚。来自中山大学癌症中心的王峰、徐瑞华团队和德州大学MD安德森癌症中心的Scott Kopetz团队合作发表在Oncogene上的研究，揭示了AMPKα1（异三聚丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶）与结直肠癌（CRC）患者生存与预后的关系及其相关机制，发现AMPKα1或可预测CRC患者预后，且AMPKα1抑制联合联合奥沙利铂可能应用于CRC患者治疗。（@Lexi）

感谢本期日报的创作者：方芳，田田赵心田，Sunny，沈志勋，Lexi，马丹辉

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