粪菌+小RNA：诊断大肠癌的新思路？| 热心肠日报

今天是第1246期日报。

粪便菌群组成+粪便小RNA谱，或可用于结直肠癌诊断

mSystems[IF:6.519]

① 纳入29名结直肠癌患者、27名腺瘤患者及24名健康人，分析粪便样本中的菌群及小RNA组成；② 结直肠癌患者、腺瘤患者与健康人的粪便菌群组成显著不同；③ 对比健康人与腺瘤患者、腺瘤患者与结直肠癌患者、健康人与结直肠癌患者，分别有14、54及87个差异化表达的人源miRNA，及70、47及4个差异化表达的人源小非编码RNA；④ 选取32个差异化表达的人源小RNA、细菌源小RNA及细菌DNA组合，可较好地区分结直肠癌患者与健康人（AUC=0.87）。

Altered Fecal Small RNA Profiles in Colorectal Cancer Reflect Gut Microbiome Composition in Stool Samples
10-01, doi: 10.1128/mSystems.00289-19

【主编评语】来自mSystems上发表的一项最新研究，结合粪便菌群组成（细菌DNA）与粪便小RNA（包括人源RNA及细菌源RNA），可较好地区分出结直肠癌患者与健康人，以及结直肠癌患者与腺瘤患者。（@沈志勋）

结直肠腺瘤患者或在成本可接受范围内获益于高强度监测

Annals of Internal Medicine[IF:19.315]

① 目标群体：低危腺瘤（LRAs）或高危腺瘤（HRAs）美国患者，确诊后切除腺瘤；② 无监测和筛查下，50岁腺瘤患者CRC终生发病率为10.9% （LRAs） vs 17.2%（HRAs）；③ 随后肠镜筛查、低强度监测（LIS）、高强度监测（HIS）分别将发病率最高减少了39%、48%及56%；④ 相比LIS，每质量调整生命年（QALY）的HIS成本不到3万美元；⑤ 考虑到腺瘤复发、CRC发生率、寿命、生活质量、筛查/监测年龄、成本等，在多数替代方案中，HIS每QALY的成本低于10万美元。

High-Intensity Versus Low-Intensity Surveillance for Patients With Colorectal Adenomas: A Cost-Effectiveness Analysis
09-24, doi: 10.7326/M18-3633

【主编评语】对结直肠腺瘤患者的监测缺乏长期证据来支持目前的策略与实践。最新发表在Annals of Internal Medicine杂志的研究旨在比较对结直肠腺瘤患者高强度和低强度监测的终生效益和成本。研究的目标群体为50,60,70岁美国低危腺瘤（LRAs，1-2个小腺瘤）或高危腺瘤（HRAs，3-10个小腺瘤或1个或以上大腺瘤）患者，患者在经粪便免疫化学试验和肠镜筛查后切除腺瘤。研究结果认为与低强度监测相比，美国推荐的高强度监测在可接受的成本范围内提供了适度但临床相关的好处。（@Lexi）

腺瘤切除后的结直肠癌风险

Gastroenterology[IF:19.233]

① 从2000-2011年，纳入236089位居民，随访时间中位数7.1年，收集并分析结直肠癌（CRC）发展和死亡信息；② 鉴定出130位腺瘤切除后（46.5/100000人/年）和309位无腺瘤（22.2/100000人/年）的结直肠癌（CRC）患者，③ 相比无腺瘤个体，腺瘤直径≥20mm及高异型增生与CRC风险增加相关，该类患者患其他腺瘤风险更低；④ 根据腺瘤大小≥20mm或高度异型增生制定高危分类，该分类系统减少高危并增加需要密切监测的个体数量，不增加腺瘤患者CRC风险。

Colorectal Cancer Incidence and Mortality After Removal of Adenomas During Screening Colonoscopies
09-26, doi: 10.1053/j.gastro.2019.09.011

【主编评语】监测结肠镜检查的建议应基于腺瘤切除后结直肠癌发生与死亡风险。最新发表于Gastroenterology的研究通过长期随访236089位接受肠镜筛查的居民，收集并分析其结直肠癌发展和死亡信息，根据腺瘤切除后结直肠癌的发生率和死亡率建立风险分类体系。该分类体系将减少高风险人群的数量，需要相比之前3倍以上的密集监测，同时不会增加腺瘤患者患结直肠癌的风险。（@Lexi）

肝脏切除提高结直肠癌患者生存率

Annals of Surgery[IF:9.476]

① 纳入24828位确诊为IV期的结直肠癌（CRC）患者， 其中16382位（70%）为同步肝转移（CRC-LM）， 1635 位（9.8%）接受肝切除；② 使用两种方式分析肝切除率：患者所在社区切除（NALR，50英里半径以内）和医疗服务研究区切除（MALR）率；③ NALR率为8%-11%，MALR率为3%-19%，且肝脏切除的可能性与分析方式密切相关；④ 考虑已测量和未测量的干扰因子之后，进行肝脏切除的患者平均增加了23.6个月的生存期，这些患者的治疗选择受到NALR率的影响。

Liver Resection Improves Survival in Colorectal Cancer Patients: Causal-Effects From Population-Level Instrumental Variable Analysis
10-01, doi: 10.1097/SLA.0000000000003485

【主编评语】一项证明肝切除能提高结直肠癌肝转移（CRC-LM）患者生存率的随机试验既不可行也不符合伦理。近日发表在Annals of Surgery杂志的研究旨在评估肝脏切除对CRC-LM患者在群体层次上因果关系的影响。通过控制已观测和未观测的干扰因子，使用工具变量（IV）分析方法进行因果推论，最终结果认为CRC-LM患者肝脏切除可带来广泛的生存益处，且肝脏切除率的显著地理差异可归因于社区偏见。（@Lexi）

NKG2D CAR T治疗一期临床试验获阶段性成功

Annals of Oncology[IF:14.196]

① 招募转移性结直肠癌（mCRC ）患者作为被试；② SHRINK研究评估自体NKG2D CAR T细胞产品CYAD-01，ALLOSHRINK研究评估同种异体NKG2D CAR T细胞产品CYAD-101；③ ALLOSHRINK未发现移植物抗宿主病（GvHD），且针对CYAD-101细胞的宿主与移植物反应（HvGR）风险可控；④ 两种治疗均表现出剂量对细胞动力学的影响，与奥沙利铂联合治疗都具有良好安全性；⑤ 与CYAD-01相比，CYAD-101可提供更高水平相对移植。

Phase 1 studies assessing the safety and clinical activity of autologous and allogeneic NKG2D-based CAR T therapy in metastatic colorectal cancer

【主编评语】NKG2D CAR T细胞是基于NKG2D受体与CD3ζ胞内区融合的CAR T细胞，靶向包括结直肠癌在内的多种实体瘤表达的8种压力配体。目前CAR T细胞治疗主要依赖于来自患者自体的T细胞，其缺点在于起始材料的高突变性和来自制造时间的压力。因此，使用来自健康供体的细胞（同种异体的方法）可克服这些困难。然而同种异体的CAR T细胞治疗需要考虑同种异体的反应性，包括宿主与移植物反应（HvGR）和移植物抗宿主病（GvHD）。该一期临床研究旨在评估自体和异体NKG2D CAR T治疗在转移性结直肠癌中的安全性和临床活性。（@Lexi）

PDX模型在结直肠癌转化研究中的应用（综述）

Cancers[IF:6.162]

① 患者来源的异种移植（PDX）模型可用于药物发现、生物标志物鉴定及靶点筛选；② PDX模型可很好地反映结直肠癌的遗传学（特定的关键基因突变、微卫星不稳定性等）及组织学（黏液分泌、基质组成等）特征；③ 建立代表不同结直肠癌分子亚型的PDX模型，或可用于预测特定患者对治疗的应答；④ 建立PDX模型的几个重要因素：原位 or 异位移植、移植成功率、瘤内异质性及肿瘤微环境；⑤ 在PDX模型及患者中进行相同的药物干预，或可实现肿瘤个性化治疗。

Current and Future Horizons of Patient-Derived Xenograft Models in Colorectal Cancer Translational Research
09-06, doi: 10.3390/cancers11091321

【主编评语】患者来源的异种移植模型（PDX）被认为可较好地反映肿瘤异质性及肿瘤微环境，在肿瘤治疗药物研发、相关生物标志物鉴定、耐药机制研究中被广泛应用。Cancers上发表的一篇综述文章，详细介绍了PDX模型应用于结直肠癌转化研究原理、挑战及现状，并讨论了PDX模型的未来发展方向。（@沈志勋）

Nature Reviews：从非酒精性脂肪肝炎到肝癌（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:23.57]

① 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）范围从单纯脂肪变性到非酒精性脂肪肝炎（NASH），其与代谢综合征密切相关，并显著增加肝细胞癌（HCC）患病风险；② 肝脏纤维化程度是判断NAFLD进展及并发症的最强预测因子；③ 遗传和环境（如饮食或生活方式）等因素影响NAFLD、NASH及HCC的发展；④ NAFLD相关的HCC发病机制十分复杂，包括免疫和炎症反应、DNA损伤、氧化应激和自噬等机制；⑤ 其诊断依赖于影像学，合理的HCC分期治疗对预后评估十分必要。

From NASH to HCC: current concepts and future challenges
04-26, doi: 10.1038/s41575-019-0145-7

【主编评语】热量过剩和久坐不动的生活方式导致了肥胖和代谢综合征的全球流行。在许多发达国家及发展中国家，代谢综合征和肥胖、非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）对肝脏造成的不良影响涉及多达三分之一的成年人。越来越多的流行病学证据表明，NAFLD的高患病率及其带来的肝病负担使之迅速成为许多肝癌（HCC）病例的主要病因。本综述讨论了NAFLD相关HCC的流行病学、促进HCC发生的NAFLD微环境的主要特征（如免疫应答）、肝细胞癌与肥胖及相关代谢并发症的治疗等。此外，还讨论了相关研究的挑战与未来方向，包括早期检测的临床相关生物标志物、治疗分层与监测、高风险HCC患者的预防及治疗。（@Lexi）

于君团队：前列腺素E2诱导胃癌中的DNA高甲基化

Theranostics[IF:8.063]

① 前列腺素E2（PGE2）促进胃癌DNA甲基化，共靶向COX-2（PGE2生物合成限速酶）和DNMT3B（一种DNA甲基转移酶）可抑制胃癌；② PGE2诱导胃癌细胞DNMT3B的表达和激活，增加抑癌基因（MGMT和CNR1） 的甲基化嘧啶（5mC）和启动子甲基化；③ PGE2诱导COX-2转基因小鼠的DNMT3B表达，增加5mC含量，促进MGMT启动子甲基化；④ 回顾性分析42例肠化生（胃癌癌前病变）患者应用COX-2特异性抑制剂罗非昔布治疗2年后的5mC含量，发现COX-2抑制剂可显著降低5mC。

Prostaglandin E2 induces DNA hypermethylation in gastric cancer in vitro and in vivo
08-14, doi: 10.7150/thno.35766

【主编评语】前列腺素E2在胃癌中的表达上调，但其参与胃癌发生的机制尚未明确。来自香港中文大学的于君团队在Theranostics上发表的一项最新研究，发现前列腺素E2可促进胃癌细胞中的DNA甲基转移酶——DNMT3B的表达与活化，从而促进特定抑癌基因的甲基化以抑制其转录。（@沈志勋）

感谢本期日报的创作者：沈志勋，Lexi，Sunny，吴芹

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