《自然》揭示：“癌王”中，真菌如何推波助澜 | 热心肠日报

今天是第1242期日报。

Nature：真菌加速胰腺癌进展

Nature[IF:43.07]

① 真菌可从小鼠肠腔转移至胰腺，在胰腺导管腺癌（PDA）患者和小鼠模型中，肿瘤内真菌含量大幅升高；② PDA小鼠肠道真菌组改变，肿瘤真菌组的构成与肠道或正常胰腺都不同，且富含马拉色菌属；③ 用药物清除真菌组，可抑制PDA小鼠的肿瘤生长、提高化疗效果，而定植马拉色菌（而非其它真菌）可加速肿瘤形成；④ 甘露糖结合凝集素（MBL）与真菌细胞壁多糖结合引起的补体级联反应，是真菌加速PDA进展的关键，敲除MBL或补体C3可减缓小鼠PDA进展。

The fungal mycobiome promotes pancreatic oncogenesis via activation of MBL
10-02, doi: 10.1038/s41586-019-1608-2

【主编评语】结直肠癌、肝癌和胰腺癌（PDA）等癌症与肠道细菌失调有关，但人们对肠道真菌在肿瘤发生中的作用仍所知有限。Nature发表的一项最新研究表明，真菌可从肠腔内转移入侵胰腺，并参与PDA的发生发展。该研究发现一种常见于皮肤的真菌——马拉色菌属在PDA肿瘤中大量富集，可通过与宿主分泌的甘露糖结合凝集素（MBL）结合，活化补体C3，从而加速肿瘤形成；而口服抗真菌药，或阻断MBL-C3轴，可抑制小鼠PDA进展。这些发现不仅揭示了真菌在PDA发生发展中的作用和机制，也表明靶向真菌组的干预手段或可用于治疗PDA。（@李丹宜）

Cell子刊：胃峡干细胞是胃腺上皮更新的主力军

Cell Stem Cell[IF:21.464]

① 胃体腺可分为两个独立的区域，基底部由慢更新的基底干细胞维持，凹-峡-颈部（基底部以上区域）由快速更新的峡部干细胞（IsthSC）维持；② 用细胞增殖标志物Stmn1和Ki67进行谱系追踪，证实了IsthSC的作用和特性；③ IsthSC在胃腺中的克隆扩张速度在纵向上较快，而在横向上因峡部壁细胞的限制而呈现“间断”式的慢速扩张；④ 单细胞RNA测序鉴定出IsthSC的基因表达特征，包括高表达Stmn1和Ki67、低表达分化标志物Muc5ac和Muc6。

Defining the Identity and Dynamics of Adult Gastric Isthmus Stem Cells
08-15, doi: 10.1016/j.stem.2019.07.008

【主编评语】胃腺是胃粘膜上皮凹陷形成的腺体结构，从下往上可分为基底部、颈部、峡部和凹部四个区域。与肠隐窝底部的肠道干细胞不同，胃腺基底部的干细胞在大多数时间都处于静息状态，仅在上皮损伤时才被激活，因此必然存在其它干细胞来维持胃腺和胃上皮的快速细胞更新。有研究认为，胃腺的峡部也存在干细胞，但对于这种干细胞，人们所知有限。Cell Stem Cell近期发表的一项研究，通过多种试验手段对小鼠的胃峡干细胞的特性进行了深入分析。（@李丹宜）

Cell子刊：PRDM16通过促进区域性的脂肪酸氧化，维持小肠上皮稳态

Cell Stem Cell[IF:21.464]

① 转录因子PRDM16在小鼠小肠上段的隐窝祖细胞中高表达；② 在成年小鼠中敲除Prdm16，可引起小肠上皮祖细胞凋亡，破坏细胞分化，导致严重的肠萎缩和小鼠死亡；③ PRDM16在转录层面调控肠隐窝的脂肪酸氧化（FAO），由PRDM16驱动的FAO的水平在小肠近端最高，并向远端递减；④ 源自小肠上段（而非下段）的肠道类器官的发育和维持，需要PRDM16和FAO，补充醋酸盐来补足FAO产物乙酰辅酶A，可逆转敲除Prdm16的缺陷。

PRDM16 Maintains Homeostasis of the Intestinal Epithelium by Controlling Region-Specific Metabolism
09-26, doi: 10.1016/j.stem.2019.08.017

【主编评语】转录因子PRDM16可调控脂肪细胞代谢和造血及神经干细胞，Cell Stem Cell近期发表的研究表明，PRDM16还是小肠隐窝中的关键代谢调控因子，通过调节脂肪酸氧化通路的基因表达，来维持肠隐窝祖细胞的生存和肠上皮稳态，这种作用选择性的存在于小肠上段（主要是十二指肠）。（@李丹宜）

Cell子刊：果蝇幼虫感染后的肠道修复及发育机制

Cell Host and Microbe[IF:15.753]

① 果蝇幼虫在感染后，利用成虫中肠前体细胞（AMP）进行肠道修复，但后者的修复能力有限；② 在肠道损伤后，AMP分化以生成新的肠上皮细胞，并短暂地减少了AMP的库存；③ 感染可引发幼虫的发育延迟，使AMP库存得以恢复，确保变态发育的正常进行；④ Notch信号通路对AMP分化为外围细胞是必需的，TGF-β/Dpp信号通路对诱导外围细胞分化为肠上皮细胞是充分非必要的；⑤ 感染诱导的JAK-STAT信号通路对AMP及外围细胞分化为肠上皮细胞是充分且必要的。

Recruitment of Adult Precursor Cells Underlies Limited Repair of the Infected Larval Midgut in Drosophila
09-03, doi: 10.1016/j.chom.2019.08.006

【主编评语】Cell Host and Microbe上发表的一项最新研究，发现果蝇幼虫在感染后，将利用成虫中肠前体细胞（AMP）进行肠道修复。AMP并非专职于修复肠道的肠道干细胞，其最大作用是最终分化为果蝇成虫中肠的上皮细胞，对果蝇发育是必需的，因此AMP的短暂减少将延缓果蝇幼虫的发育。而发育的延缓确保了AMP的恢复及随后果蝇幼虫的正常变态发育。（@沈志勋）

Nature子刊：果蝇肠细胞如何感知损伤信号促进再生？

Nature Communications[IF:11.878]

① 致病菌感染、化学和机械性损伤等多种应激压力，可引起成年果蝇中肠细胞内的p38信号活化，该过程需要p38上游酶Ask1和MKK3；② p38一定程度上通过Upd3/Jak-Stat信号，促进肠道干细胞（ISC）的活化和组织再生；③ 感染时，肠细胞的Ask1-p38信号对于活化ISC和肠组织再生是必须的；④ 感染和损伤引起的p38活化，以及感染和化学暴露引起的ISC活化，需要NADPH氧化酶Nox产生的ROS；⑤ 肠细胞通过Nox-ROS-Ask1-MKK3-p38轴，整合多种应激压力，诱导再生。

Damage sensing by a Nox-Ask1-MKK3-p38 signaling pathway mediates regeneration in the adult Drosophila midgut
09-25, doi: 10.1038/s41467-019-12336-w

【主编评语】Nature Communications近期发表的一项研究表明，在果蝇肠细胞中，Nox-ROS-Ask1-MKK3-p38信号通路，可整合/感知多样化的应激信号，进而诱导肠道干细胞活化和组织再生。（@李丹宜）

Cell子刊：转录因子Ets21c调控果蝇的肠道稳态及寿命

Cell Reports[IF:7.815]

① 肠道干细胞（ISC）及成熟肠上皮细胞（EC）中的JNK信号通路是组织稳态中的关键调控因子，与组织再生与衰老相关；② JNK信号通路的活化需要下游的压力诱导转录因子Ets21c的参与，后者可促进果蝇的组织更新；③ 在不同的细胞类型中，Ets21c控制不同的靶基因表达，以调控果蝇的ISC增殖及EC凋亡，④ Ets21c的缺失不影响果蝇的发育，可抑制果蝇肠道上皮细胞的衰老并延长果蝇的寿命，但可使果蝇对压力更加敏感。

Ets21c Governs Tissue Renewal, Stress Tolerance, and Aging in the Drosophila Intestine
06-04, doi: 10.1016/j.celrep.2019.05.025

【主编评语】稳态更新及压力相关的组织再生依赖于干细胞活性，干细胞驱动损伤细胞的替换以维持组织完整性及功能。Cell Reports上发表的一项最新研究，发现转录因子Ets21c通过调控肠道干细胞的增殖及肠上皮细胞的凋亡，在JNK信号通路介导的肠道上皮更新及组织修复中发挥关键作用，Ets21c的缺失可延长果蝇寿命，但又使果蝇对外界压力更加敏感。（@沈志勋）

Cell子刊：细胞分裂时纺锤体的方向可影响肠上皮稳态和寿命

Cell Reports[IF:7.815]

① 在生长过程中，果蝇肠道干细胞（ISC）通过调整纺锤体由斜面到平面定向，调整ISC的数量和命运；② 应激和老化中，Jun-N-末端激酶（JNK）信号的活化，可促进形成平面纺锤体，导致ISC异型增生；③ JNK通过与WD40-重复蛋白Wdr62互作，并抑制Kif1a蛋白表达，来促进平面纺锤体定向；④ 通过扰动JNK/Wdr62/Kif1a轴恢复ISC斜面纺锤体定向，可改善肠道生理，延长衰老和应激状态下的果蝇的寿命；⑤ 对ISC纺锤体定向的动态控制在上皮维持中十分重要。

Control of Intestinal Cell Fate by Dynamic Mitotic Spindle Repositioning Influences Epithelial Homeostasis and Longevity
09-10, doi: 10.1016/j.celrep.2019.08.014

【主编评语】Cell Reports近期发表的一项果蝇研究表明，肠道干细胞（ISC）有丝分裂时纺锤体的方向可影响子细胞命运，JNK信号的活化可促进形成平面方向的纺锤体，在应激和老化过程中有不良作用，而恢复纺锤体的倾斜方向可改善衰老果蝇的肠道生理并延长寿命。（@李丹宜）

Nature：研究肝-胆-胰腺多器官发生的类器官模型

Nature[IF:43.07]

① 对源自人多能干细胞的前肠和后肠类器官球状体进行融合培养，融合类器官边界处的细胞会自发表达PROX1等肝-胆-胰腺（HBP）祖细胞标志物；② 这种HBP祖细胞的自我特化，依赖于视黄酸信号（可能来自共分化的间充质细胞）；③ 对HBP类器官中的PROX1+区域进行长期体外培养，90天后可形成区域化的肝、胆、胰腺类似物，且缩胆囊素处理可引起胰腺和胆管的功能性反应；④ 与动物模型的表型相似，敲除HES1基因可导致HBP类器官中的胆-胰腺分区异常。

Modelling human hepato-biliary-pancreatic organogenesis from the foregut–midgut boundary
09-25, doi: 10.1038/s41586-019-1598-0

【主编评语】边界组织的互作在器官形成中有重要作用。在发育过程中，肝-胆-胰腺的器官形成起始于前肠和中肠的边界处，但由于缺乏合适的组织培养模型，相关机制的研究比较滞后。Nature近期发表的一项研究填补了该领域的技术空白，通过对人多能干细胞进行3D培养和分化，揭示了肝、胆、胰腺的连续、动态的多器官发生过程。该研究不仅对于探究器官早期发育中的边界互作有重要意义，也使得在体外构建个体化的人类多器官疾病模型系统成为可能。（@李丹宜）

感谢本期日报的创作者：李丹宜，章台柳，沈志勋，Sunny

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