预防癌症，警惕高脂饮食 | 热心肠日报

今天是第1254期日报。

香港浸会大学：高脂饮食如何促结直肠癌

Cell Death and Disease[IF:5.959]

① 高脂饮食（HFD）提高结直肠癌（CRC）小鼠模型中棕榈酸水平，棕榈酸通过Sp1依赖的方式增加β2肾上腺素受体（β2AR）表达；② 在所有β肾上腺素受体的亚型中，β2AR是促进CRC细胞增殖的主要角色；③ HFD和棕榈酸通过β2AR依赖的方式，促进CRC细胞增殖；④ 癌症患者中，活化的β2AR激活cAMP/PKA轴，增加CRC中激素敏感性脂肪酶（HSL）S552残基的磷酸化；⑤ HSL在S552的磷酸化作用改变CRC细胞的代谢表型，增加能量生产，促进CRC细胞增殖。

High-fat diet feeding and palmitic acid increase CRC growth in β2AR-dependent manner
09-26, doi: 10.1038/s41419-019-1958-6

【主编评语】流行病学研究表明，食用高脂肪饮食（HFD）与结直肠癌（CRC）的发生有直接关系。然而，HFD的确切成分及其对CRC生长影响的机制尚不清楚。来自香港浸会大学的Hiu Yee Kwan和卞兆祥团队近日在Cell Death and Disease发表最新研究，揭示了棕榈酸促进CRC生长的独特致瘤特性，并揭示了其潜在的作用机制，同时也是第一次报道了与CRC生长相关的β-adrenergic信号通路和HFD的联系。（@楂小夭）

Nature子刊：高脂饮食促进前列腺癌进展

Nature Communications[IF:11.878]

① 在前列腺癌小鼠模型中，高脂肪饮食（HFD）通过改变代谢，增强原癌基因MYC转录程序；② 同时有利于组蛋白H4K20在MYC调控基因的启动子区域低甲基化，增强了细胞增殖和肿瘤负荷；③ 摄入饱和脂肪酸（SFI），将诱导MYC信号转录，可预测前列腺癌的进展和生存期；④ 从高脂肪饮食转向低脂肪饮食，可以减弱小鼠MYC的转录程序；⑤ 在原发性前列腺癌中，SFI通过调节MYC信号促进肿瘤进展，饮食干预或是治疗方法之一。

High-fat diet fuels prostate cancer progression by rewiring the metabolome and amplifying the MYC program
09-25, doi: 10.1038/s41467-019-12298-z

【主编评语】饱和脂肪摄入增加以及过度肥胖可导致系统性代谢改变，同时也与前列腺癌进展和死亡风险增加有关，但其分子机理尚不清楚。最新发表在Nature Communications的研究利用小鼠前列腺模型，发现高脂饮食可改变代谢、增强原癌基因MYC转录，其有利于组蛋白H4K20在MYC调控基因的启动子区域低甲基化，从而增强细胞增殖能力、促进肿瘤生长。该研究表明高脂饮食中的饱和脂肪酸（SFI）通过模拟MYC的过表达而导致肿瘤的进展，可通过改善饮食（高脂饮食转向低脂饮食）来减弱MYC的转录程序，抑制癌细胞生长。该研究为改善饮食的治疗方法提供理论依据。（@楂小夭）

如何缓解高脂饮食与致癌突变引发的小鼠胰腺癌？

Gastroenterology[IF:19.233]

① 胰腺腺泡细胞是FGF21的潜在来源和靶点，FGF21是致癌突变KRASG12D的下游靶点；② 致癌性KRAS可通过下调Pparg降低胰腺FGF21表达；③ 正常饮食条件下补充FGF21蛋白，可抑制由KRASG12D突变介导的小鼠胰腺炎和胰腺腺管内上皮瘤（PanIN）产生；④ 向KrasG12D/+小鼠施加FGF21，可抑制由高脂饮食与KRASG12D突变共同介导的小鼠PanIN、胰腺导管腺癌（PDAC）、胰腺炎、肝转移，并延长小鼠生存期；⑤ FGF21可抑制高脂饮食诱导的小鼠肝脏和脂肪组织炎症。

Oncogenic KRAS Reduces Expression of FGF21 in Acinar Cells to Promote Pancreatic Tumorigenesis in Mice on a High-Fat Diet
07-25, doi: 10.1053/j.gastro.2019.07.030

【主编评语】肥胖是胰腺癌的一个危险因素，在小鼠模型中，高脂饮食（HFD）和致癌性KRAS的表达可导致侵袭性胰腺导管腺癌（PDAC）的发生，但其机制尚不明确。最新发表在Gastroenterology杂志的文章研究了致癌性KRAS如何调节纤维母细胞生长因子21（FGF21）的表达（FGF21是一类防止肥胖的代谢调节剂），并探索了重组人源化FGF21（rhFGF21）对HFD及致癌性KRAS诱导的胰腺癌发生、发展、转移的影响。（@楂小夭）

国内团队：肠道微生物介导的锌稳态可影响肝癌细胞生长

Pharmacological Research[IF:5.574]

① Zn（II）-姜黄素（ZnCM-SD）调节胞内锌稳态，降低肝癌细胞活力、抑制细胞生长、促细胞死亡；② ZnCM-SD经非特异性内吞作用内化到胞内，降解后释放姜黄素和Zn2+离子；③ ZnCM-SD单独使用或与阿霉素联用可改善大鼠肝癌模型锌稳态失衡、减弱菌群紊乱、减少肠粘膜屏障降解；④ 粪菌移植等实验表明，ZnCM-SD对锌稳态的调节及其化学增敏作用依赖于肠道菌群；⑤ ZnCM-SD是一种简单、耐受性好、安全、有效的治疗方法，并可作为新型癌症化学增敏剂。

Zn (II)-curcumin solid dispersion impairs hepatocellular carcinoma growth and enhances chemotherapy by modulating gut microbiota-mediated zinc homeostasis
09-14, doi: 10.1016/j.phrs.2019.104454

【主编评语】锌（II）姜黄素复合物在低微摩尔浓度下对癌细胞表现出中等细胞毒性。然而，锌（II）复合物的临床应用受到其水解不溶性和生物药效低的限制，且其抗肿瘤机制尚不清楚。来自中山大学的许东晖团队近日在Pharmacological Research杂志发表文章，研究了以聚乙烯吡咯烷酮（PVP-k30）为基础的Zn（II）-姜黄素（ZnCM-SD）固体分散体对肝细胞癌（HCC）的体内外作用及机制。值得注意的是，ZnCM-SD对锌稳态的调节及其化学增敏作用依赖于肠道菌群。（@楂小夭）

Science子刊：患者来源的类器官预测结直肠癌患者对化疗的应答

Science Translational Medicine[IF:17.161]

① 收集61名转移性结直肠癌患者的67份活检样本，成功获得了40份患者来源的类器官（PDO）；② 选取接受化疗后疾病稳定（SD）及疾病进展（PD）或疾病部分缓解（PR）的患者，对比来自SD/PR患者的PDO与来自PD患者的PDO对相同化疗药物的应答情况；③ PDO可预测患者对伊立替康、伊立替康+5-氟尿嘧啶（FI）联合治疗的应答，但无法预测患者对5-氟尿嘧啶+奥沙利铂联合治疗的应答；④ 对FI联合治疗产生应答的PDO，对应患者的无进展生存期更长。

Patient-derived organoids can predict response to chemotherapy in metastatic colorectal cancer patients
10-09, doi: 10.1126/scitranslmed.aay2574

【主编评语】目前缺乏预测癌症患者对化疗药物应答的生物标志物。Science Translational Medicine上发表的一项最新研究，通过培养转移性结直肠癌患者的活检样本，获取患者来源的类器官（PDO），发现PDO可较好地预测患者对于特定化疗药物的应答。（@szx）

如何优化ERBB2阳性转移性结直肠癌患者治疗策略？（评论）

JAMA Oncology[IF:22.416]

① 前人提出ERBB2阳性转移性结直肠癌（mCRC）患者检测及治疗方案，该评论提出质疑；② 无合适对照排除ERBB2状态和/或联合化疗对预后的影响，目前认为抗EGFR的疗效或许不是其真正的疗效；③ 低ERBB2通路依赖性或同时预示抗ERBB2治疗敏感性和抗EGFR治疗耐药性降低；④ 常规ctDNA检测不能替代肿瘤组织检测，因为在抗EGFR治疗选择压力下，尽管ctDNA可检测到ERBB2阳性亚克隆，但该亚克隆的改变通常与多重（如RAS，BRAF，MET）抗性改变的环境共存。

The Amount of Evidence Needed to Support ERBB2 as a Biomarker for Resistance to EGFR Inhibitors in Metastatic Colorectal Cancer
08-15, doi: 10.1001/jamaoncol.2019.2985

【主编评语】在回顾性分析了26例ERBB2基因扩增（阳性）的转移性结直肠癌患者之后，鉴于抗EGFR治疗的有限疗效，以及抗ERBB2治疗的良好疗效，Bregni等人认为对ERBB2阳性的转移性结直肠癌（mCRC）患者应优先使用抗ERBB2治疗，并认为应在抗EGFR治疗后检测ctDNA中ERBB2阳性情况。本评论质疑上述结论，并提出三点证据。最后提出，大量证据表明ERBB2阳性驱动EGFR耐药，提倡在抗EGFR暴露前进行ERBB2检测，改善转移性结直肠癌患者的预后。（@楂小夭）

新型纳米颗粒精确靶向CXCR4阳性结直肠癌细胞

Acta Biomaterialia[IF:6.638]

① 将靶向CXCR4的T22肽、绿色荧光蛋白（GFP）、纳米颗粒组装成分H6构建成靶向CXCR4阳性细胞的纳米颗粒；② 通过CXCR4阳性HeLa细胞荷瘤小鼠实验验证，在该纳米颗粒的基础上增加内体逃逸肽HA2能增强纳米颗粒的靶向效果；③ 在不同位置插入HA2内体逃逸肽会影响该多肽的活性；④ 使用CXCR4拮抗剂能阻断纳米颗粒在肿瘤区域的积累，证实T22靶向肽的靶点是CXCR4；⑤ 该蛋白纳米载体特异性靶向CXCR4阳性癌细胞，有望成为高效抗癌治疗新策略。

Collaborative membrane activity and receptor-dependent tumor cell targeting for precise nanoparticle delivery in CXCR4+ colorectal cancer
09-05, doi: 10.1016/j.actbio.2019.09.002

【主编评语】最新发表于Acta Biomaterialia的研究，通过适当选择功能肽和合适的调节位点，研究出一款多功能蛋白纳米颗粒，可精确靶向CXCR4阳性细胞，具有相关核内体逃逸能力。相关荷瘤小鼠体内实验证明该纳米颗粒对结直肠癌治疗的有效性。该研究也证明了增强蛋白质材料的非特异性膜活性不一定妥协于选择性细胞靶向，但可通过附带的功能模块改善选择性细胞靶向。（@楂小夭）

Science子刊：KRAS基因突变对靶向EGFR治疗的特异性应答机制

Science Signaling[IF:6.481]

① 建立一个RAS信号的计算模型，揭示了三种最常见的KRAS突变体（ G12D、G12V、G13D）之间的生物物理差异足以产生对EGFR抑制的不同敏感性；② EGFR对野生型RAS激活有非直觉的、突变特异性的依赖性，该依赖性由KRAS与抑癌因子神经纤维蛋白（NF1）的互作强度决定；③ 与NF1紧密互做且竞争性抑制NF1的KRAS突变以不依赖EGFR的方式驱动野生型RAS的激活；④ KRASG13D与NF1互做较弱，不能竞争性抑制NF1，因此KRASG13D突变细胞仍依赖EGFR激活野生型RAS。

A systems mechanism for KRAS mutant allele–specific responses to targeted therapy
09-24, doi: 10.1126/scisignal.aaw8288

【主编评语】癌症治疗决策越来越多地参考每个患者肿瘤组织内的特定基因突变情况。例如，抑制表皮生长因子受体（EGFR）的药物对许多结肠直肠癌（CRC）患者有益，但那些肿瘤组织中包含KRAS突变的患者除外。然而，在KRAS的各种突变中，KRASG13D的突变体表现不同，KRASG13D CRC患者可受益于EGFR阻断抗体西妥昔单抗，具体机制尚不明确。围绕这一观察结果存在许多争议，主要原因是它与有关RAS突变的EGFR信号传导的既定机制相矛盾。最新发表于Science Signaling的研究利用RAS信号的计算模型等手段，为KRASG13D突变结直肠癌对EGFR抑制的反应提供了系统水平及机制上的解释。该研究证明了系统方法如何在基因组医学中实现基于机制的推断，未来将帮助患者选择合适的个性化治疗方案。（@楂小夭）

感谢本期日报的创作者：王文东，楂小夭，Echo Quasimodo，szx，徐笑，Sophia

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