炎性衰老与DNA损伤，菌群扮演什么角色？| 热心肠日报

今天是第1247期日报。

Gut：菌群如何促进炎性衰老？

Gut[IF:17.943]

① 随年龄增长，小鼠肝脏中的慢性炎症水平升高，与肠道菌群变化有关；② 口服抗生素、敲除感知菌群的MyD88和无菌小鼠分析表明，中年小鼠的菌群可促进促炎细胞因子表达、削弱DNA损伤修复（DDR）；③ 年轻小鼠进食高脂饮食，可使肠道菌群增多、炎症水平升高、DDR降低，用抗生素处理可逆转；④ 使肝脏巨噬细胞回到未活化状态，可逆转年龄相关的促炎细胞因子升高和DDR降低；⑤ 促炎细胞因子TNFα和IL-1β，可干扰巨噬细胞产生的HB-EGF的促DDR作用。

Gut microbiota shape ‘inflamm-ageing’ cytokines and account for age-dependent decline in DNA damage repair
10-05, doi: 10.1136/gutjnl-2019-318491

【主编评语】衰老与多种因素有关，比如DNA损伤修复能力的降低和随年龄增长出现的慢性炎症。Gut发表的一项最新研究将二者与肠道菌群结合起来，该研究以诱导性小鼠肝脏DNA损伤为模型，揭示出由年龄相关的菌群失调诱导的炎症内环境，可通过削弱DNA损伤修复能力来促进衰老，而高脂饮食可加剧这一现象。这些发现为菌群在衰老中的作用提供了新的视角和证据。（@李丹宜）

Nature Reviews：如何修复慢性乙肝患者的适应性免疫应答（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:23.57]

① 慢性乙肝患者中可能发生的适应性免疫应答缺陷包括：乙肝病毒特异性T细胞/B细胞的减少、PD-1等免疫检查点抑制剂的抑制、T/B细胞的增殖及分化缺陷等；② 修复慢性乙肝患者的适应性免疫应答的方式包括：治疗性疫苗、PD-1阻断、其它免疫检查点抑制剂阻断、TLR激动剂、靶向代谢通路或线粒体功能、阻断免疫细胞间的调节性互作、降低抗原荷载量；③ 替代慢性乙肝患者的适应性免疫应答的方式包括：TCR-T、CAR-T、可溶性TCR、单抗、双特异性抗体。

Restoring, releasing or replacing adaptive immunity in chronic hepatitis B
09-23, doi: 10.1038/s41575-019-0196-9

【主编评语】乙肝病毒特异性T细胞及B细胞可精准靶向乙肝病毒粒子及病毒感染的肝细胞，许多慢性乙肝患者的病毒特异性适应性免疫应答存在缺陷。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇综述文章，详细介绍了病毒特异性适应性免疫应答在慢性乙肝中的作用机制、可能引发适应性免疫应答缺陷的因素，以及对应的修复或替代方式。（@沈志勋）

Tr1细胞的免疫抑制及肠道修复功能

Gastroenterology[IF:19.233]

① 分离IBD患者及健康人血液中的FOXP3+ Treg及FOXP3- 1型Treg（Tr1），在体外培养扩增后，分析表型及基因表达谱；② IBD患者与健康人的Tr1细胞表型无显著差异；③ FOXP3+ Treg与Tr1细胞与均可抑制效应T细胞的增殖，但仅有Tr1细胞可抑制髓系细胞分泌IL-1β及TNF；④ Tr1细胞（而非FOXP3+ Treg）可分泌IL-22，以促进人肠道上皮细胞的修复，并增强上皮屏障功能；⑤ 在肠道类器官中，Tr1细胞的培养上清可促进杯状细胞的分化。

Suppressive and Gut Reparative Functions of Human Type 1 T-regulatory Cells
09-10, doi: 10.1053/j.gastro.2019.09.002

【主编评语】免疫系统中存在2种不同的Treg：FOXP3+ Treg及FOXP3- 1型Treg（Tr1），后者可分泌IL-10。来自Gastroenterology上发表的一项最新研究，从IBD患者及健康人血液中分离出了FOXP3+ Treg与Tr1细胞，发现Tr1细胞可同时抑制适应性及先天性免疫应答，并可通过分泌IL-22促进肠道屏障功能。研究结果提示，Tr1细胞或可用于治疗IBD。（@沈志勋）

Nature子刊：VAMP8介导黏蛋白分泌以维持肠道屏障功能

Nature Communications[IF:11.878]

① 缺失VAMP8的小鼠结肠类器官分泌的MUC2黏蛋白减少；② VAMP8敲除小鼠的内黏液层缺失，肠道粘膜屏障受损，肠道菌群中部分潜在致病菌的丰度增加；③ 缺失VAMP8的结肠类器官产生的TGF-β、IL-10及Foxp3增加，VAMP8敲除小鼠的结肠Treg增加，提示VAMP8缺失驱动产生免疫耐受表型；④ VAMP8缺失恶化了DSS诱导的小鼠结肠炎，促进细菌易位，增加结肠炎症细胞因子水平；⑤ VAMP8敲除小鼠对鼠柠檬酸杆菌引起的感染性结肠炎有着更高的易感性。

VAMP8-mediated MUC2 mucin exocytosis from colonic goblet cells maintains innate intestinal homeostasis
09-20, doi: 10.1038/s41467-019-11811-8

【主编评语】杯状细胞分泌的MUC2黏蛋白是肠道粘膜屏障的重要组分，后者是肠道先天性宿主防御的第一道防线。Nature Communications上发表的一项最新研究，发现VAMP8在介导黏蛋白分泌中发挥重要作用：VAMP8敲除小鼠的MUC2黏蛋白分泌减少，肠道屏障受损，DSS诱导结肠炎恶化，对致病菌感染的易感性增加。（@沈志勋）

Cell子刊：Smad7促进肠道炎症的机制

Cell Reports[IF:7.815]

① Smad7可通过抑制树突细胞及CD4+ T细胞中的PD-L2/PD-L1-PD-1轴，介导肠道炎症；② 在树突细胞中，Smad7抑制CD103（PD-1配体）的表达、TGF-β信号及对Treg的诱导；③ 在CD4+ T细胞中，Smad7抑制PD-1信号及PD-1介导的向Treg的分化；④ 树突细胞或T细胞中缺失Smad7，可缓解DSS诱导或T细胞转移引发的小鼠结肠炎；⑤ 使用Smad7的反义寡核苷酸处理，或利用PD-L2/PD-L1-Fc融合蛋白激活PD-1信号通路，可缓解小鼠的结肠炎。

Smad7 Controls Immunoregulatory PDL2/1-PD1 Signaling in Intestinal Inflammation and Autoimmunity
09-24, doi: 10.1016/j.celrep.2019.07.065

【主编评语】Smad7是TGF-β信号通路中的负调控因子，与IBD的发病机制相关。Cell Reports上发表的一项最新研究发现，Smad7通过抑制树突细胞及CD4+ T细胞中的PD-L2/PD-L1-PD-1信号通路，以介导肠道炎症的发生。（@沈志勋）

活性氧缺失通过损伤黏液屏障及免疫防御介导小鼠的结肠炎

Mucosal Immunology[IF:7.352]

① 不同NADPH氧化酶（NOX）亚型的单独敲除或全敲除均无法恶化DSS诱导的小鼠结肠炎；② 构建Cyba突变（Cyba编码的p22 phox对于NOX1-4发挥活性是必需的）小鼠，在维持NOX4功能的同时，降低肠道活性氧水平，并可恶化DSS诱导的小鼠结肠炎；③ Cyba变异导致粘液层严重破坏、细菌向隐窝的易位增加、菌群失调，对入侵菌群的固有免疫反应受损，最终导致小鼠死亡；④ 骨髓移植或口服抗生素治疗等用于耐药慢性肉芽肿性炎或儿童IBD的疗法可防治小鼠疾病。

Colitis susceptibility in mice with reactive oxygen species deficiency is mediated by mucus barrier and immune defense defects
09-25, doi: 10.1038/s41385-019-0205-x

【主编评语】NADPH氧化酶（NOX）的失活突变与慢性肉芽肿性炎患者的肠道炎症及儿童IBD相关，但NOX缺陷小鼠并未表现出肠道炎症易感性的增加。Mucosal Immunology上发表的一项最新研究，发现Cyba突变小鼠的肠道活性氧水平降低，并表现出DSS诱导结肠炎的恶化。机制上，肠道活性氧的缺失引起了肠道屏障的破坏、肠道菌群的易位及失调以及先天性免疫应答的受损。（@沈志勋）

剖腹产改变小鼠肠道菌群并恶化结肠炎

Mucosal Immunology[IF:7.352]

① 经剖腹产（CS）或自然分娩（VD）的小鼠，8周龄时直肠内注射恶唑酮，监测结肠炎症状；② 相比VD小鼠，CS小鼠结肠炎症状更严重，体重减轻程度和结肠重量/长度比值增加，结肠中TNF-α和MPO浓度更高；③ CS小鼠结肠炎症细胞浸润增加，闭合蛋白及紧密连接蛋白1基因表达下调，肠道屏障功能受损；④ 给无菌小鼠移植无结肠炎CS小鼠的粪菌后，恶唑酮诱发的结肠炎症状增强，证明剖腹产加重肠道炎症与肠道菌群改变相关。

Cesarean section increases sensitivity to oxazolone-induced colitis in C57BL/6 mice
09-25, doi: 10.1038/s41385-019-0207-8

【主编评语】剖腹产出生的新生儿有着更高的IBD风险。Mucosal Immunology上发表的一项最新研究发现，相比于自然分娩的小鼠，剖腹产出生的小鼠对恶唑酮诱发的结肠炎有着更高的易感性，剖腹产改变小鼠的肠道菌群恶化了结肠炎，并增强了结肠免疫细胞浸润，破坏了肠道屏障功能。（@沈志勋）

NEJM：优特克单抗可有效诱导并维持溃疡性结肠炎的缓解

New England Journal of Medicine[IF:70.67]

① 961名中重度溃疡性结肠炎患者分为3组，分别注射130mg、6mg/kg的优特克单抗或安慰剂；② 8周后，注射不同剂量优特克单抗用于诱导治疗的患者的临床缓解率均显著高于安慰剂组患者；③ 8周后，对诱导治疗产生应答的患者随机分为2组，每8周（部分为每12周）注射90mg的优特克单抗或安慰剂，用于维持治疗；④ 44周后，注射优特克单抗用于维持治疗的患者的临床缓解率显著高于安慰剂组患者；⑤ 优特克单抗组患者的不良事件发生率与安慰剂组相似。

Ustekinumab as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis
09-26, doi: 10.1056/NEJMoa1900750

【主编评语】New England Journal of Medicine上发表的一项3期临床试验结果，在近1000名中重度溃疡性结肠炎患者中，相比于安慰剂，静脉注射优特克单抗用于诱导治疗及维持治疗，均可显著提升患者的临床缓解率。（@沈志勋）

感谢本期日报的创作者：李丹宜，沈志勋，吴芹，王文东

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