《自然》：学会忘记恐惧，需要肠道菌群帮忙（附一作采访）| 热心肠日报

今天是第1264期日报。

今天日报的头条，我们特别推荐美国康奈尔大学团队在顶级学术期刊Nature上发表的最新长文研究，阐释了肠-脑轴中，肠道菌群在恐惧消退学习中的关键作用和机制。我们特别附上对该研究第一作者朱可可博士的采访短文，欢迎阅读。

Nature长文揭示：肠道菌群如何帮小鼠忘记恐惧

Nature[IF:43.07]

① 抗生素处理（ABX）和无菌的成年小鼠有恐惧消退学习缺陷；② 单细胞测序发现，相关的关键脑区内，兴奋性神经元和胶质细胞等多种细胞的基因表达改变；③ 双光子活体成像发现，消退学习过程中ABX小鼠的突触后树突棘重构受损，或与小胶质细胞不成熟有关，同时相关神经活动减弱；④ 给新生无菌小鼠定植多样化的菌群可恢复消退学习能力；⑤ 菌群可能通过特定代谢物（而非迷走神经）影响消退学习，无菌小鼠中与神经精神疾病有关的4种代谢物显著降低。

The microbiota regulate neuronal function and fear extinction learning
10-23, doi: 10.1038/s41586-019-1644-y

【主编评语】肠道菌群参与调节大脑发育和功能，甚至影响个体行为和神经精神疾病，但相关机制仍需深入研究。Nature刚刚发表了由美国康奈尔大学David Artis与Conor Liston团队合作主导、朱可可博士为第一作者的长文研究，表明小鼠的恐惧消退学习（不再对特定事物产生恐惧的联想性学习）需要幼年神经发育阶段和成年期的肠道菌群信号。该研究通过单细胞RNA测序和双光子成像等方法，揭示了缺乏复杂菌群造成的神经细胞功能和突触可塑性缺陷，并通过代谢组分析鉴定出4种菌群相关代谢物（硫酸吲哚酚+3种酚类化合物），可能介导了菌群对小鼠神经发育和功能的作用。这些发现对菌群-肠-脑轴的机制研究有重要意义，有助于进一步理解饮食、感染和生活方式等因素对大脑健康和神经精神疾病的影响。（@mildbreeze）

朱可可博士, 2015年毕业于清华大学获博士学位，现在美国康奈尔大学威尔·康奈尔医学院开展博士后工作，研究方向包括菌群-肠-脑轴、神经免疫和粘膜免疫学，以第一作者和共同作者身份在Nature, Science Immunology, Cell Reports, Journal of Immunology等国际知名期刊上发表多篇研究论文。

以下是采访内容：

问：可否简单介绍一下您的研究兴趣、经历和未来研究方向？

我的研究兴趣是深入理解新发现的肠-脑轴 —  肠道菌群的改变是如何影响大脑功能以及人类精神障碍的。之前在清华大学免疫所祁海老师实验室攻读博士学位，主要是运用双光子活体成像研究免疫反应，后来在康奈尔大学 Dr. David Artis实验室做博后时将其运用到了神经生物学中，并且结合了一系列前沿技术 - 单细胞测序、代谢组分析等等。未来的研究方向除了上述肠道菌群对神经系统的调节，还会涉及神经系统对免疫反应的调节，以及纯粹的粘膜免疫学。

问：您觉得这项研究中最重要的突破和创新是什么？研究过程中有哪些有意思或出乎预料的发现？

这项研究中最重要的突破和创新是在行为学实验的基础上，通过单细胞RNA测序、双光子活体成像和代谢组分析等前沿的生物技术，探究了肠道菌群在神经元层面上调节大脑的机制。

当时最出乎意料的是正常小鼠的肠道菌群并不能逆转（rescue）成年无菌小鼠或者刚断奶的无菌小鼠成年后的恐惧消退学习的缺陷，但可以逆转刚出生的无菌小鼠成年后的恐惧消退学习的缺陷。我们无意中发现了这么一个从出生后到断奶前，肠道菌群影响大脑，且成年后不可逆的关键的发育阶段。

问：包括这项研究在内的多项研究都表明，抗生素处理可引起小鼠的大脑功能和行为障碍，那么在人类中，抗生素滥用是否会是一些神经精神疾病的潜在诱因？

答：我觉得有可能，但是肠道菌群影响大脑的机制很复杂，且影响人类肠道菌群的因素又很多（饮食，生活方式，等等），目前很难下结论，需要大家进一步的研究。

（采访完，以下是今天日报的其他内容）

Nature：吃盐太多，促进tau磷酸化，伤认知！

Nature[IF:43.07]

① 高盐饮食可引起小鼠认知障碍，伴随大脑中与阿尔茨海默症相关的tau蛋白过度磷酸化；② 补充L-精氨酸恢复血管内皮细胞的一氧化氮（NO）生成，可抑制这些缺陷；③ 小鼠中，NO缺陷引起大脑中的钙蛋白酶亚硝基化水平降低和酶活化，进而激活CDK5，导致tau过度磷酸化；④ 在tau敲除或用tau抗体处理的小鼠中，尽管高盐饮食会引起大脑血流灌注不足和神经血管功能障碍，但不会诱导认知损伤；⑤ 避免过多食盐摄入、维持血管健康，或有助于预防老年认知障碍。

Dietary salt promotes cognitive impairment through tau phosphorylation
10-23, doi: 10.1038/s41586-019-1688-z

【主编评语】Nature今天发表的另一项来自威尔·康奈尔医学院的研究，在小鼠中揭示了高盐饮食损伤认知功能的新机制。该研究表明，高盐饮食通过损伤大脑血管内皮的一氧化氮生成，导致CDK5活化，从而引起与阿尔茨海默症病理有关的tau蛋白磷酸化，且这种对认知的损伤，独立于高盐饮食相关的脑供血不足。这些发现揭示了饮食习惯、血管功能障碍和神经退变之间的因果性关联，再次警示人们吃太咸可能损伤大脑认知功能。（@mildbreeze）

抑郁症的邪恶三位一体：失调的压力、免疫和菌群（综述）

Annual Review of Psychology[IF:19.755]

① 反复的消极事件压力可对身体造成长期负面影响，影响下丘脑-垂体-肾上腺轴；② 压力还能引起异常免疫活化及慢性和神经炎症，促抑郁症发生；③ 肠道菌群与宿主免疫系统互作，影响脑-肠轴交流，靶向菌群促进大脑健康的精神益生干预具有前景，需深入研究；④ 成年海马神经再生受神经炎症、压力和菌群的三方共同调节，在抑郁症中有关键作用；⑤ 健康饮食有助于改善抑郁症；⑥ 抑郁症是压力、炎症和菌群变化的邪恶三位一体，需三管齐下研发有效疗法。

Depression's Unholy Trinity: Dysregulated Stress, Immunity, and the Microbiome
09-30, doi: 10.1146/annurev-psych-122216-011613

【主编评语】抑郁症是最普遍的精神疾病之一，现有疗法对很大一部分患者无效。慢性或早期生活压力是抑郁症的主要危险因素之一，慢性炎症在其发病中也有重要作用。近年研究表明，肠道菌群可通过肠脑轴调节大脑功能，也与抑郁症存在关联。Annual Review of Psychology近期发表的综述，从压力、免疫系统和肠道菌群三方面，阐述了已知和潜在的抑郁症发病机制，以及相关疗法的研发进展和方向，我们特别将其编制为一图读懂，希望能助你涨知识。（@mildbreeze）

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精神疾病治疗的新思路：菌群-肠-脑轴

Annual Review of Pharmacology and Toxicology[IF:12.103]

① 菌群-肠-脑轴通过菌群代谢物和迷走神经进行关于食物、认知行为和精神压力的双向交流② 肠道菌群在脑疾患者（如抑郁症、帕金森病和阿尔兹海默症）中异常，粪菌移植实验证明了菌群的作用③ 基于菌群-肠-脑的新型精神益生菌是缓解精神疾病的活性外源物（如益生菌、益生元、合生元和菌群代谢物）④ 肠道菌群参与传统药物的疗效中，如调控二甲双胍缓解糖尿病⑤ 体外筛选出候选菌株后需通过基因测序、酶检测和细胞测试等研究后才可作为新型精神益生菌

Microbiota-Gut-Brain Axis: New Therapeutic Opportunities
09-10, doi: 10.1146/annurev-pharmtox-010919-023628

【主编评语】这是一篇关于“菌群-肠-脑轴”转化应用的综述，重点关注的是中枢神经系统疾病。原文作者想表达两点：1）传统的药物学和毒理学在评估候选药物时需考虑肠道菌群对实际药效的影响，2）基于菌群及其产物的药物研发或许能为神经系统疾病的治疗打开新局面。考虑菌群因素或许能帮助缓解“同药不同效”的问题，并促进个性化医疗的发展，以此也可见基础研究对临床应用和产业转化的重要性。编者个人很喜欢原文作者提到并使用的"psychobiotics"（精神益生菌）一词，它将"psychology"（心理学）和“biotics”（生物因子）结合在一起，强调了肠道菌群与人心理精神的互动。（@潇洒小姐陈）

果蝇觅食行为的代谢研究

Nature Communications[IF:11.878]

① 为研究代谢物如何在复杂行为下影响大脑，研究者分别检测果蝇在饥饿和饱腹时头部和身体发生的代谢变化；② 利用Flyscape视化相关代谢途径发现，果蝇头部和身体的代谢谱分别出现快速独特的变化，其中头部对营养物摄入变化的反应更为迅速；③ 高糖饮食降低了禁食和进食状态间代谢和行为的差异，重塑了营养物质在进食时的代谢途径；④ 高糖饮食增加TCA循环活性，改变了神经化学物质，消除了1-碳代谢和脑健康代谢物N -乙酰天冬氨酸和犬尿氨酸。

Rapid metabolic shifts occur during the transition between hunger and satiety in Drosophila melanogaster
09-06, doi: 10.1038/s41467-019-11933-z

【主编评语】现已有不少关于代谢物与发育、免疫和癌症关系的研究，但其与大脑/生物行为之间的关系研究较少。作者从此出发，将抽象的研究目的明确到关于果蝇觅食的研究，为此作者自己建立标准的果蝇喂养流程，分析时分取头部和身体确保结果准确性，还开发工具Flyscape优化多组学分析，得到的代谢物变化的结果也与哺乳动物研究一致，发现了代谢物调节复杂行为的可能性，为未来关于代谢物作为生存环境与神经科学信号的研究打下基础。（@潇洒小姐陈）

肠道菌群与心理精神健康的重要关系需跨学科研究

Perspectives on Psychological Science[IF:8.19]

① 人体菌群的主要组成部分细菌域与人心理行为和情感状态相关，部分甚至可达到直接的因果关系② 细菌利用迷走神经通路，通过血清素、γ-氨基丁酸和神经营养因子等物质影响神经系统功能，菌群缺失或失调会导致记忆受损和学习能力下降等问题③ 菌群影响人的一生，包括个性、择偶及亲密关系等，婴幼儿和青少年期是重要关口④ 心理障碍如自闭症、抑郁和创伤后应激反应等都与菌群相关⑤ 未来菌群与精神健康的研究需要心理学家和微生物学家的跨学科合作

Microbes and the Mind: How Bacteria Shape Affect, Neurological Processes, Cognition, Social Relationships, Development, and Pathology
03-28, doi: 10.1177/1745691618809379

【主编评语】Perspectives on Psychological Science的这篇综述介绍了当前人肠道菌群的研究与心理科学的交叉，较为宽泛的介绍了菌群与多种人心理健康疾病的关系和作用原理，目的在于呼吁未来肠道菌群的研究也需要心理学家的参与，值得感兴趣多学科交叉的读者一读。（@潇洒小姐陈）

肠道菌群与习得性无助

Translational Psychiatry[IF:5.182]

① 在习得性无助实验（LH）模式下对雄性大鼠进行无法回避的电压实验，敏感型老鼠肠道菌群组成及其粪便脂肪酸含量异于耐受型和对照组；② 敏感型老鼠粪便中乳杆菌目多，乳酸含量高，乙酸和丙酸含量低，而耐受型和对照组粪便中乳酸菌科、乳杆菌属、梭菌III属和厌氧棒状菌属多；③ 这三组老鼠粪便乳酸含量均与乳杆菌属成正相关，而包括乳杆菌属在内的异常菌群组成导致了老鼠对LH的高敏感性；④ 本实验证明大鼠肠脑轴在LH模式下对压力敏感的作用。

Abnormal composition of gut microbiota is associated with resilience versus susceptibility to inescapable electric stress
09-17, doi: 10.1038/s41398-019-0571-x

【主编评语】现越来越多的证据显示异常的肠道菌群组成与压力相关疾病有关。鉴于只有60-70%的大鼠在对习得性无助敏感，因此对敏感型和耐受型老鼠粪样进行菌群和代谢物分析可帮助了解菌群在习得性无助中的作用。本文通过分析无法回避的电击压力实验下敏感型和耐受型老鼠粪便菌群组成及其菌群主要的挥发性脂肪酸产物--乙酸、丙酸和丁酸的含量，得出乳杆菌属及其产物乳酸在压力反应中的作用。（@潇洒小姐陈）

闲谈：触及人脑的肠道菌群信号

Current Opinion in Pharmacology[IF:5.203]

① 短链脂肪酸（SCFA）、胆汁酸（BA）、神经递质和其它生物活性物质等菌群代谢物参与调节中枢神经系统；② SCFA可结合宿主神经元、肠内分泌细胞和免疫细胞受体，以及维护肠屏障和血脑屏障；③ BA可结合类法尼醇x受体和Takeda G蛋白结合受体，以及调节肠渗透性和血脑屏障；④ 肠道菌群可产生血清素、多巴胺和乙酰胆碱等神经递质，或酪氨酸和色氨酸等神经递质前体；⑤ 肠道菌群还可提供脂多糖、糖脂、胆碱、乳酸和维生素B等物质参与脑肠轴。

Small talk: microbial metabolites involved in the signaling from microbiota to brain
09-28, doi: 10.1016/j.coph.2019.08.001

【主编评语】肠脑轴是肠道和中枢神经系统双向交流网络，不少菌群代谢物在其中起到重要作用。本篇综述选择介绍了其中的短链脂肪酸（主要源于肠道菌群碳水发酵），次级胆汁酸（依赖于肠道菌群转化形成），神经递质及其前体（可由菌群产生和利用），以及其它的活性物质如脂多糖和糖脂（革兰氏阴性菌外膜成分）、胆碱（自身及其肠道菌群代谢物）和乳酸（可由乳酸菌、双歧杆菌和变形菌纤维发酵形成）。本文适合对脑肠轴感兴趣的入门读者阅读。（@潇洒小姐陈）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，Echo Quasimodo，潇洒小姐陈，梁婷，吴芹

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