中科大团队：缺少共生病毒组，肠道免疫“稳”不了 | 热心肠日报

今天是第1261期日报。

周荣斌+江维+朱书：肠道共生病毒如何促进肠道免疫稳态

Nature Immunology[IF:23.53]

① 用抗病毒药清除小鼠肠道共生病毒后，肠道上皮内淋巴细胞（IEL）大幅减少，主要是CD8αα+TCR-αβ+和CD8αβ+TCR-αβ+亚群；② 肠道抗原呈递细胞通过胞内的病毒RNA感受器RIG-I识别共生病毒，经MAVS-IRF-1通路促进其生成IL-15，以不依赖于IFN-I的方式，维持IEL的增殖和生存；③ 抗病毒处理和RIG-I缺陷均使小鼠肠道菌群改变，但不是造成IEL缺失的原因；④ 清除共生病毒的小鼠中，提高IL-15可恢复缺失的IEL，逆转对DSS诱导的结肠炎的易感性。

Commensal viruses maintain intestinal intraepithelial lymphocytes via noncanonical RIG-I signaling
10-21, doi: 10.1038/s41590-019-0513-z

【主编评语】肠道免疫系统中，肠道上皮内淋巴细胞（IEL）位于肠上皮，直接与肠上皮细胞互作，在维持肠道粘膜免疫稳态中有重要作用。缺乏IEL可损害宿主免疫防御功能，并增加结肠炎易感性。此前研究表明，肠道共生细菌可通过产生特定的代谢物和菌群产物，来维持IEL稳态，但共生病毒对IEL发育和稳态的作用尚不清楚。Nature Immunology最新发表了来自中国科学技术大学周荣斌、江维、朱书合作主导的研究，揭示了肠道共生病毒在维持IEL和肠道免疫稳态、预防肠道炎症和组织损伤中的重要作用，并阐明了其背后的细胞分子机制，对于理解和研究共生病毒与宿主免疫系统的互作很有参考意义，也再一次表明肠道病毒组在肠道疾病（比如炎症性肠病、肠道肿瘤、肠道感染等）中的作用，还存在大量未知等待科研工作者深入挖掘。（@mildbreeze）

Cell子刊：神经肽α-CGRP调节肠道ILC2应答

Immunity[IF:21.522]

① 对小鼠小肠中的58607个免疫细胞进行单细胞RNA测序；② 卵清蛋白诱导小鼠2型炎症反应并改变小肠免疫细胞组成，特别是增加了2型天然淋巴细胞（ILC2）的比例；③ 炎症反应诱导KLRG1+ ILC2中Calca基因5号外显子表达，后者编码α-降钙素基因相关肽（α-CGRP）；④ 稳态下，α-CGRP主要由胆碱乙酰转移酶+ 肠神经元表达；⑤ α-CGRP抑制炎症诱导的KLRG1+ ILC2增殖，但又促进IL-5的表达；⑥ α-CGRP的缺失增加肠道中的KLRG1+ ILC2的比例及tuft细胞的数量。

Transcriptional Atlas of Intestinal Immune Cells Reveals that Neuropeptide α-CGRP Modulates Group 2 Innate Lymphoid Cell Responses
10-15, doi: 10.1016/j.immuni.2019.09.004

【主编评语】小肠中的免疫应答异常可驱动与多种免疫细胞类型相关的2型炎症反应。来自Immunity上发表的一项最新研究，发现在2型炎症反应下，肠道2型天然淋巴细胞（ILC2）显著增加，而胆碱乙酰转移酶+ 肠神经元产生的神经肽——α-CGRP在ILC2的稳态及应答中起到了关键调节作用，提示神经-免疫互作在肠道免疫稳态调节中的重要角色。（@szx）

Cell子刊：ILC3上表达的GPR43调节肠道免疫

Immunity[IF:21.522]

① 结肠3型天然淋巴细胞（ILC3）表达Ffar2受体（GPR43，GPCR的一种），后者可感知菌群代谢产物；② 在结肠淋巴样组织中，激活Ffar2促进了IL-22+ CCR6+ ILC3的增殖，并增加了ILC3的丰度；③ ILC3的Ffar2缺失抑制ILC3的体内增殖，并减少IL-22的产生；④ ILC3的Ffar2缺失导致肠道上皮屏障功能受损，降低黏液相关蛋白及抗菌肽的表达，增加小鼠对结肠损伤及细菌感染的易感性；⑤ 激活Ffar2通过活化AKT-STAT3或ERK-STAT3信号通路，促进ILC3产生IL-22。

Metabolite-Sensing Receptor Ffar2 Regulates Colonic Group 3 Innate Lymphoid Cells and Gut Immunity
10-15, doi: 10.1016/j.immuni.2019.09.014

【主编评语】3型天然淋巴细胞（ILC3）对环境信号的感知对肠道稳态及宿主防御至关重要。来自Immunity上发表的一项最新研究，发现ILC3上表达的可感知菌群代谢产物的Ffar2受体（GPR43）在调节肠道免疫中发挥了重要作用：GPR43促进了ILC3的增殖及ILC3产生的IL-22，ILC3中缺失GPR43增加了小鼠对结肠炎症及细菌感染的易感性。（@szx）

几丁质结合受体FIBCD1调控肠道真菌群

Journal of Experimental Medicine[IF:10.892]

① 含纤维蛋白原C结构域蛋白1（FIBCD1）是一种几丁质结合蛋白，其对机体-共生真菌群互作有何影响未知；② FIBCD1是一种新型微生物模式识别受体，但不与LPS、肽聚糖等传统的微生物相关分子模式结合；③ FIBCD1在人肠上皮细胞表面表达，与肠道中含有几丁质的真菌直接结合，可调控肠道共生真菌群的组成；④ 小鼠肠上皮细胞表达FIBCD1以限制真菌的定殖，从而维持免疫稳态，并可缓解DSS诱导下的真菌驱动的肠道炎症。

Modulation of the fungal mycobiome is regulated by the chitin-binding receptor FIBCD1
10-10, doi: 10.1084/jem.20182244

【主编评语】真菌群在宿主免疫稳态及组织稳态中起到重要调控作用，几丁质是真菌细胞壁的重要组分。Journal of Experimental Medicine上发表的一项最新研究，发现肠上皮细胞表面表达的一种几丁质结合受体——FIBCD1，可抑制真菌的定殖，并调控肠道中的真菌群组成，在结肠炎小鼠模型中可缓解真菌失调驱动的肠道炎症。（@szx）

IFN-γ破坏肠道血管屏障以促进IBD

Journal of Clinical Investigation[IF:12.282]

① 通过在内皮细胞中特异性敲除IFN-γ受体2，以抑制血管中的IFN-γ应答，可缓解DSS诱导的小鼠结肠炎；② 机制上，IFN-γ通过破坏黏着连接蛋白——血管内皮细胞钙粘素（VE-cadherin），以破坏血管屏障，从而发挥致病性作用；③ 在IBD患者中，也可观察到肠道VE-cadherin的缺失及血管屏障功能障碍；④ 伊马替尼处理可恢复VE-cadherin的黏着连接功能，抑制血管通透性，显著降低结肠炎小鼠模型的结肠炎症。

IFN-γ drives inflammatory bowel disease pathogenesis through VE-cadherin–directed vascular barrier disruption
09-30, doi: 10.1172/JCI124884

【主编评语】IFN-γ是参与IBD发病的重要细胞因子。近期研究表明，IFN-γ对血管有重要影响，而血管在IBD发病机制中所起的作用尚未明确。Journal of Clinical Investigation上发表的一项最新研究，发现IFN-γ可通过破坏肠道血管屏障功能，促进小鼠结肠炎，而伊马替尼处理可缓解。另外，IBD患者的肠道中也可观察到血管屏障功能的障碍。结果提示，靶向血管屏障功能或是治疗IBD的潜在策略。（@szx）

RORα减轻炎症反应以维持肠道稳态

PNAS[IF:9.58]

① 视黄酸相关的孤儿受体α（RORα）控制炎症信号网络以维持肠道稳态；② 肠上皮细胞（IEC）特异性缺失RORα的小鼠在DSS诱导结肠炎期间，肠道通透性显著增加，肠道炎症加重；③ 转录组分析表明，RORα的缺失导致IEC中NF-κB靶基因的上调，RORα抑制DSS诱导结肠炎中的炎性基因的转录；④ 机制上，RORα通过招募组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3），解除NF-κB目标启动子与BRD4/CBP的结合以抑制NF-κB的靶基因转录，从而减轻肠道炎症，恢复上皮屏障。

RORα is crucial for attenuated inflammatory response to maintain intestinal homeostasis
09-30, doi: 10.1073/pnas.1907595116

【主编评语】视黄酸相关孤儿受体α（RORα）作为转录因子参与多种生理过程，包括生物钟、癌症及代谢。来自PNAS上发表的一项最新研究发现，肠上皮细胞表达的RORα通过招募组蛋白去乙酰化酶3，以抑制NF-κB的靶基因转录，从而缓解小鼠模型中的肠道炎症。靶向此表观遗传调节通路，或可作为未来的IBD及其它炎症性疾病的治疗策略。（@szx）

系统性红斑狼疮与菌群失调之间的双向互作（综述）

Current Opinion in Immunology[IF:7.667]

① 系统性红斑狼疮（SLE）患者的肠道菌群组成显著变化，并表现出肠道屏障功能障碍；② 活动性SLE患者表现出特定的菌群失调特征（如活泼瘤胃球菌丰度升高）及相关的免疫应答紊乱；③ 活泼瘤胃球菌过度生长发生在多种自身免疫及炎症疾病中，其可能表达可被BCR VH3区识别的超抗原；④ SLE疾病活动与菌群失调之间可能存在双向作用；⑤ 系统性炎症可改变肠道环境，导致菌群失调，失调的菌群进一步驱动SLE的进展；⑥ 失调的菌群也可能是驱动SLE发病的原因。

Systemic Lupus Erythematosus and dysbiosis in the microbiome: cause or effect or both?
10-04, doi: 10.1016/j.coi.2019.08.007

【主编评语】Current Opinion in Immunology上发表的一篇综述文章，详细介绍了系统性红斑狼疮（SLE）中的肠道菌群失调，以及菌群失调如何影响免疫应答并促进SLE，并讨论了SLE与菌群失调之间可能存在的双向作用机制。（@szx）

Cell子刊：靶向Th17细胞归巢或是治疗多发性硬化新思路

Cell Reports[IF:7.815]

① 在2种实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型（髓鞘少突胶质细胞糖蛋白诱导、TCR MOG 2D2 Th17细胞过继转移）中，在神经症状出现前，结肠固有层中即可发现致脑炎Th17细胞的浸润；② 在过继转移EAE模型中，靶向α4β7整合素的单抗（维多珠单抗）可抑制Th17细胞的肠道归巢，并缓解EAE的严重程度；③ 机制上，髓鞘特异性Th17细胞在结肠中增殖并改变肠道菌群组成，而维多珠单抗对EAE的缓解作用不依赖于肠道菌群。

Disrupting Myelin-Specific Th17 Cell Gut Homing Confers Protection in an Adoptive Transfer Experimental Autoimmune Encephalomyelitis
10-08, doi: 10.1016/j.celrep.2019.09.002

【主编评语】有研究报道了多发性硬化与IBD的关联，但肠道免疫应答与神经炎症之间的关联机制尚不明确。Cell Reports上发表的一项最新研究，发现在EAE小鼠模型中，髓鞘特异性Th17细胞的肠道浸润先于神经炎症的发生，并改变了肠道菌群组成，靶向Th17细胞的肠道归巢可缓解EAE。（@szx）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，szx，章台柳，Sophia

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