一图读懂：如何正确选择大肠癌筛查方式？| 热心肠日报

今天是第1261期日报。

BMJ：结直肠癌四种筛查方式临床实践指南

British Medical Journal[IF:27.604]

① 建议使用QCancer®等工具计算今后15年内个人患结直肠癌（CRC）的风险；② 对于50-79岁未筛查、无症状成人，15年CRC风险低于3%不建议筛查，高于3%建议筛查；③ 推荐筛查方式：粪便免疫化学试验（FIT）/年、FIT/2年、乙状结肠镜和结肠镜检查；④ FIT/2年对15年以上癌症发病率（CI）影响甚微，FIT/年、乙状结肠镜和结肠镜可降低CI；⑤ 筛查相关的严重胃肠道和心血管不良事件罕见；⑥ 获益大小取决于个人患癌风险，危害和负担与癌症风险无密切关系。

Colorectal cancer screening with faecal immunochemical testing, sigmoidoscopy or colonoscopy: a clinical practice guideline
10-02, doi: 10.1136/bmj.l5515

【主编评语】近15年乙状结肠镜筛查试验的更新为结直肠癌筛查的有效性提供了新的证据。那么，对于50至79岁的人群，接受结直肠癌筛查对健康结果有重要影响吗？哪一种筛查方式是最优的？最新发表在British Medical Journal杂志的结直肠癌筛查临床实践指南回答了这些问题。该指南推荐了四种结直肠癌筛查方案，并根据已有证据总结了四种方案的特点，建议根据个人患结直肠癌的风险确定是否进行筛查，以及选择合适的筛查方式。同时，该指南就如何计算个体患结直肠癌的风险进行了指导，其风险可根据年龄、性别、种族、吸烟情况、病史、家族史等情况进行计算。考虑到不同的价值观和偏好，最佳的健康护理需要来自包括患者、医护人员等多个方面的共同决策。该指南还包括关联研究、筛查的危害和益处、实际问题的筛选决策辅助工具。我们特别译制了一图读懂，请长按二维码查看。（@楂小夭）

BMJ：四种大肠癌筛查方法PK

British Medical Journal[IF:27.604]

① 4种结直肠癌（CRC）筛查方式减少CRC死亡率的程度相似；② 4种筛查方式均可避免CRC死亡，其效率为：结肠镜检0.6%、乙状结肠镜检0.5%、1年1次粪便免疫化学检测（FIT）0.6%、2年1次FIT 0.5%；③ 4种筛查方式均可避免CRC发生，其效率为：结肠镜检1%、乙状结肠镜检0.8%、1年1次FIT0.4%、2年1次FIT 0.1%；④ 4种筛查方式坏处类似，风险最高的是严重结肠镜检并发症（比例<0.5%）；⑤ 筛查的好/坏处或随CRC风险增加而增加，利大于弊。

Colorectal cancer screening with faecal immunochemical testing, sigmoidoscopy or colonoscopy: a microsimulation modelling study
10-02, doi: 10.1136/bmj.l5383

【主编评语】最新发表于British Medical Journal的研究，纳入七组50-79岁挪威人，其15年结直肠癌风险不等（1%-7%）。对其按(基线)15年结直肠癌风险进行分层，随访15年。当基线罹患癌症风险为3%时，比较了四种结直肠癌筛查方式（两年一次、一年一次粪便免疫化学检测（FIT）、乙状结肠镜、结肠镜检测）的好处与坏处。该团队采用微仿真筛选分析-结肠（MISCAN-Colon）的方法进行微仿真建模研究，发现四种方式相似程度地降低CRC死亡率。预防CRC方面，肠镜检测优于FIT，且四种方式的坏处类似。（@楂小夭）

CEACAMs如何促进结直肠癌发生？

Gastroenterology[IF:19.233]

① 分析了456例结直肠腺癌（CA）病例及594例来自癌症基因图谱的CRC样本，CA中CEACAM5高表达与患者更短生存期相关；② TGFB通路基因与CEACAM基因及细胞干性调控基因表达呈负相关；③ CA中CEACAM5的B3结构域突变，改变TGFBR1- CEACAM5互作，其患者生存期更短；④ 过表达CEACAM5热点突变体（L640I和A643T）可抑制TGFB通路、增强CRC细胞增殖；⑤ TGFB信号缺陷型小鼠粪便中，与CRC发生相关菌群（败毒梭菌等）丰度增加，益生菌（普通拟杆菌等）减少。

Mutated CEACAMs Disrupt Transforming Growth Factor beta Signaling and Alter the Intestinal Microbiome to Promote Colorectal Carcinogenesis
09-27, doi: 10.1053/j.gastro.2019.09.023

【主编评语】最新发表于Gastroenterology的文章研究了癌胚抗原相关细胞粘附分子(CEACAM)家族蛋白间的相互作用。该家族蛋白可与微生物互做，也可与转化生长因子B（TGFB）互做，且在结直肠癌（CRC）细胞中常发生改变。该研究纳入了456例结直肠腺癌（CA）病例及594例来自癌症基因图谱的CRC样本，分析了其DNA测序、mRNA表达水平、患者生存期数据。此外，还使用猎枪宏基因组测序分析了野生型和TGFB信号传导缺陷型小鼠粪便，以确定大肠癌发生前微生物群组成的变化。研究结果支持CEACAM蛋白破坏TGFB信号转导，并改变肠道微生物组构成，促进CRC发生。（@楂小夭）

港中大于君+Simon Ng：抗结直肠癌，关注最新Wnt信号拮抗剂

Theranostics[IF:8.063]

① 分析了4642种分泌蛋白在CRC和癌旁组织中的差异表达，找到在肿瘤组织中表达显著下调的目标蛋白VSTM2A；② VSTM2A可抑制CRC细胞生长、迁移和侵袭，并抑制裸鼠异种移植瘤的生长；③ 在CRC组织中，因其启动子高度甲基化导致其表达显著降低，且与CRC患者不良生存有关；④ CRC细胞通过典型分泌途径释放VSTM2A，VSTM2A通过其IgV域与CRC表面受体LRP6 E1-4域结合；⑤ VSTM2A抑制LRP6的磷酸化，并诱导LRP6内吞和溶酶体介导的降解，从而抑制Wnt通路活化。

VSTM2A suppresses colorectal cancer and antagonizes Wnt signaling receptor LRP6
08-21, doi: 10.7150/thno.34989

【主编评语】Wnt /β-catenin信号通路的过度激活是导致结直肠癌（CRC）发生的关键步骤，Wnt信号主要由Wnt激动剂（Wnt家族）和拮抗剂（如DKKs和SFRPs）调控，而负责Wnt信号转导调节的分泌蛋白在很大程度上仍是未知的。来自香港中文大学的于君和Simon SM Ng团队在Theranostics杂志发表最新研究，分析了3641个人类基因编码的4642种分泌蛋白在结直肠癌（CRC）和癌旁组织中的差异表达，发现分泌蛋白VSTM2A在肿瘤组织中表达显著下调。CRC细胞分泌的VSTM2A蛋白与CRC表面Wnt信号共同受体LDL受体相关蛋白6（LRP6）结合，从而抑制Wnt通路活化。作为一种新型的经典Wnt信号拮抗剂，VSTM2A或可成为潜在的CRC患者预后生物标志物。（@楂小夭）

国内团队：mRNA表观遗传修饰如何调控胃癌发展？

Gut[IF:17.943]

① 胃癌（GC）中m6A RNA水平升高，主要受METTL3调控；② METTL3表达在GC组织中显著增加，且与不良预后相关；③ 多变量Cox回归分析显示METTL3为独立有效的GC预后因子， GC中过表达METTL3促进GC细胞增殖及肝转移；④ P300介导METTL3启动子的H3K27乙酰化，诱导METTL3表达；⑤ METTL3促进HDGF mRNA的m6A修饰，m6A识别蛋白IGF2BP3识别并结合m6A位点，提高HDGF mRNA稳定性；⑥ 分泌型HDGF促进肿瘤血管生成，核HDGF促进GLUT4和ENO2表达，增强GC细胞糖酵解。

METTL3-mediated m6A modification of HDGF mRNA promotes gastric cancer progression and has prognostic significance
10-03, doi: 10.1136/gutjnl-2019-319639

【主编评语】N6-甲基腺苷（(m6A） RNA甲基化，及其相关甲基转移酶METTL3通过调控RNA功能从而参与肿瘤发生发展。来自南京大学附属鼓楼医院的王守宇、邹晓平、孙倍成团队合作，在Gut杂志发表最新文章，研究了METTL3在胃癌中的生物学功能及临床意义。该合作团队使用组织芯片和免疫组织化学染色等方法分析胃癌患者组织样本，揭示了METTL3在胃癌进展及肝转移中的生物学功能和机制。该研究证实METTL3高表达可促进肿瘤血管生成、促进胃癌细胞糖酵解，并预示了METTL3是促胃癌发生发展、造成预后不良的致癌因子，或可作为胃癌潜在预后生物标志物和治疗靶点。（@楂小夭）

Nature子刊：高效检测胃肠癌耐药突变，液体活检or组织活检？

Nature Medicine[IF:30.641]

① 纳入42位靶向治疗耐药的胃肠癌患者，比较其无细胞DNA（cfDNA）和标准单一病灶肿瘤活检；② 78%的患者通过cfDNA检测出的临床相关耐药改变并没有通过肿瘤活检测到；③ 仅4%的患者通过肿瘤活检测出的临床相关耐药改变没有通过cfDNA检测到；④ 来自个体患者不同病灶的肿瘤组织中检测到的基因突变不全相同，且都能通过cfDNA检测到；⑤ 胃部肿瘤原发灶未检测到的耐药改变（如CD44–FGFR2融合）可在远端转移灶和cfDNA中检测到。

Liquid versus tissue biopsy for detecting acquired resistance and tumor heterogeneity in gastrointestinal cancers
09-09, doi: 10.1038/s41591-019-0561-9

【主编评语】在肿瘤治疗过程中，肿瘤异质性可以驱动多个肿瘤亚克隆的进化，这些亚克隆在个体患者中具有独特的耐药机制。已有的病例报告表明，液体活检（尤其是无细胞DNA （cfDNA））可能更好地捕获获得性耐药的异质性。然而，cfDNA与标准的单病灶肿瘤活检的有效性尚未直接在靶向治疗进展后的大规模前瞻性患者中进行比较。最新发表在Nature Medicine杂志的研究填补了这一空白。该研究纳入42名分子定义的、经靶向治疗产生耐药的胃肠癌患者，使用高通量测序（NGS）、全基因组测序（WES）、RNA测序等技术，对比检测了患者cfDNA和肿瘤组织捕获单个患者不同肿瘤病变中异质分子改变的能力。该研究发现使用cfDNA可更高效地检测获得性耐药改变及肿瘤异质性，并暗示了获得性耐药的特点是肿瘤的异质性。（@楂小夭）

复旦大学团队：胞外囊泡长RNA谱诊断胰腺导管腺癌

Gut[IF:17.943]

① 招募胰腺导管腺癌（PDAC）、慢性胰腺炎（CP）患者和健康受试者进行病例对照研究；② 分析血浆样品的胞外囊泡长RNA谱（exLR），使用支持向量机算法和训练队列确定诊断特征，并用内外部验证队列进行验证；③ 由8种exLR组成的诊断特征对PDAC的诊断具有较高的准确性，可识别出可切除的早期PDAC癌变；④ 该方法可判断传统诊断方式的阴性病例，能较准确地区分PDAC和CP患者；⑤ 该诊断特征具有较低假阳性率，改善患者预后，防止不必要的胰腺切除。

Plasma extracellular vesicle long RNA profiling identifies a diagnostic signature for the detection of pancreatic ductal adenocarcinoma
09-27, doi: 10.1136/gutjnl-2019-318860

【主编评语】胰腺导管腺癌（PDAC）在可切除期难以诊断，来自复旦大学的Peng Wang、黄胜林、Zhen Chen团队开发了一种基于胞外囊泡的长RNA （exLR）谱的诊断标签，用于检测胰腺导管腺癌（PDAC）。该技术可分析血浆样品中胞外囊泡的exLR，包括FGA、KRT19、HIST1H2BK、ITIH2、MARCH2、CLDN1、MAL2和TIMP1八类。该方法对PDAC的诊断具有较高的准确性，可识别出可切除的I/II期PDAC癌变。（@楂小夭）

Nature：“组合拳”治疗肝癌新思路

Nature[IF:43.07]

① 对人肝癌细胞系进行蛋白激酶组遗传筛查，发现使用XL413抑制DNA复制激酶CDC7可诱导TP53突变的肝癌细胞衰老；② XL413导致肝癌细胞衰老后，抗忧郁药舍曲林可诱导衰老细胞凋亡；③ 舍曲林抑制mTOR通路，且靶向该通路的药物（AZD8055和AZD2014）也可高效诱导XL413治疗的肝癌细胞凋亡；④ 经XL413处理的细胞中，mTOR信号抑制后，其反馈再激活被阻断，导致mTOR持续抑制和细胞死亡；⑤ 多种肝癌小鼠模型证明，CDC7和mTOR联合抑制可显著减缓肿瘤生长。

Inducing and exploiting vulnerabilities for the treatment of liver cancer
10-02, doi: 10.1038/s41586-019-1607-3

【主编评语】肝细胞癌突变目前无有效的药物治疗，亟需开发新的治疗方法。“组合拳”方法曾被提出用于癌症治疗，即第一种药物会引发第二种药物所利用的弱点。衰老细胞具有独特的细胞特征，其对senolytic试剂具有较高敏感性。最新发表在Nature杂志的文章，探索如何对TP53突变肝癌使用“组合拳”方法进行治疗。该研究发现使用DNA复制激酶CDC7抑制剂可诱导肝癌细胞衰老，接着用mTOR抑制剂抑制mTOR信号，使其反馈再激活被阻断，导致mTOR持续抑制和细胞死亡。该“组合拳”疗法的有效性在多种小鼠模型中得到验证，也为特定突变的肝癌临床治疗提供新思路。（@楂小夭）

感谢本期日报的创作者：迟卉，楂小夭，花开，Sophia，王文东，Echo Quasimodo

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