生物钟紊乱，当心肠道免疫出问题！| 热心肠日报

今天是第1255期日报。

Science子刊：生物钟调控肠道ILC3的稳态

Science Immunology[IF:10.551]

① 肠道3型天然淋巴细胞（ILC3）中高表达生物钟基因，且相关基因的表达呈响应光信号的昼夜震荡模式；② ILC3的效应功能（IL-17及IL-22的产生）也表现出昼夜震荡；③ 敲除BMAL1（生物钟主要调控因子）可显著减少肠道中的ILC3；④ 缺失BMAL1的肠道ILC3的关键生物钟基因Nr1d1及Per3表达降低，RORγt表达降低，RORγt靶基因及促凋亡通路超活化；⑤ 菌群缺失可部分抑制缺失BMAL1的肠道ILC3的超活化；⑥ IBD患者肠道ILC3的部分生物钟基因表达发生显著变化。

A circadian clock is essential for homeostasis of group 3 innate lymphoid cells in the gut
10-04, doi: 10.1126/sciimmunol.aax1215

【主编评语】3型天然淋巴细胞（ILC3）在调节宿主-菌群互作中发挥重要作用，但调控ILC3稳态的分子通路尚未明确。Science Immunology上发表的一项最新研究，发现在肠道菌群存在的情况下，生物钟对于ILC3的稳态调节起到重要作用，而IBD患者的肠道ILC3中的某些生物钟基因表达发生变化。（@szx）

Science子刊：生物钟基因对肠道ILC3的影响

Science Immunology[IF:10.551]

① 肠道3型天然淋巴细胞（ILC3）高表达关键生物钟基因，可分为NKp46+及NKp46-两个亚群；② 肠道ILC3的生物钟及细胞因子基因表达呈现出昼夜震荡，破坏昼夜节律可降低小鼠肠道ILC3产生的IL-17及IL-22；③ 敲除REV-ERBα（关键生物钟基因）可抑制NKp46+ ILC3的发育，减少其数量，并降低NKp46+ ILC3中的RORγt（ILC3的关键转录因子）表达及IL-22产生；④ 敲除REV-ERBα不影响NKp46- ILC3的发育，但增加了IL-17的分泌。

Circadian rhythm–dependent and circadian rhythm–independent impacts of the molecular clock on type 3 innate lymphoid cells
10-04, doi: 10.1126/sciimmunol.aay7501

【主编评语】肠道3型天然淋巴细胞（ILC3）通过产生IL-17及IL-22，为宿主提供粘膜防御。Science Immunology上发表的一项最新研究，报道了缺失关键生物钟基因——REV-ERBα对不同ILC3亚群（NKp46+及NKp46-）的不同影响。（@szx）

华西口腔医学院：牙龈化学感应细胞在牙周炎中的保护作用

Nature Communications[IF:11.878]

① 牙龈结合上皮中存在孤立性化学感应细胞（SCC），后者表达几种Tas2r受体（苦味受体）及味觉信号组分（α-味导素、TrpM5、Plcβ2）；② 缺失α-味导素的小鼠口腔菌群改变，自然发生的齿槽骨缺失加速；③ 丝线结扎诱导牙周炎小鼠模型中，α-味导素或SCC的缺失增加口腔细菌荷载量，降低口腔菌群α多样性，恶化牙周炎；④ 野生型而非缺失α-味导素的小鼠中，苯甲地那铵（苦味剂）处理可活化牙龈SCC，上调抗菌肽表达，缓解丝线结扎诱导的牙周炎。

Gingival solitary chemosensory cells are immune sentinels for periodontitis
10-03, doi: 10.1038/s41467-019-12505-x

【主编评语】孤立性化学感应细胞（SCC）作为上皮中的“哨兵”，可触发宿主对致病菌感染的防御反应。来自华西口腔医学院的徐欣与周学东团队与国外团队合作在Nature Communications上发表的一项最新研究，发现牙龈中的SCC可通过苦味受体及味觉信号通路，促进宿主对口腔细菌的免疫防御，抑制口腔细菌的过度生长及菌群失调，从而起到预防牙周炎的作用。（@szx）

粘膜T细胞的DNAM-1/TIGIT信号轴调控肠道免疫稳态

Mucosal Immunology[IF:7.352]

① 肠道粘膜T细胞中，TIGHT（共抑制分子）比DNAM-1（共刺激分子）的表达更高；② 肠道粘膜T细胞中的TIGHT表达高于循环T细胞，而DNAM-1的表达较低；③ 在活动性儿童IBD患者中，肠道粘膜CD4+及CD8+ T细胞中的TIGHT表达显著降低；④ 肠道微环境中存在的IL-15可上调肠道粘膜T细胞的TIGHT表达，而对DNAM-1无显著影响；⑤ 抗炎症因子可抑制Nectin-2（DNAM-1与TIGHT的共同配体）的表达，活动性儿童IBD患者的结肠上皮细胞及T细胞中的Nectin-2表达升高。

Fine tuning of the DNAM-1/TIGIT/ligand axis in mucosal T cells and its dysregulation in pediatric inflammatory bowel diseases (IBD)
10-03, doi: 10.1038/s41385-019-0208-7

【主编评语】T细胞活化与功能的失调在IBD患者的组织损伤中发挥重要作用。Mucosal Immunology上发表的一项最新研究发现，受到肠道粘膜的微环境影响，肠道粘膜T细胞呈现出一种独特的DNAM-1/TIGHT表达模式，而DNAM-1/TIGHT及其共同配体Nectin-2的表达在活动性IBD儿童患者中发生变化，提示DNAM-1与TIGHT在调控肠道粘膜T细胞的活化及肠道免疫稳态中扮演了关键角色。（@szx）

肠道菌群特征与IBD患者对生物制剂的应答相关

Clinical Gastroenterology and Hepatology[IF:7.958]

① 纳入10项研究，对使用TNF单抗、整合素单抗和细胞因子单抗进行治疗的IBD患者的粪便和结肠菌群进行系统性综述；② 不同生物制剂治疗后，粪便或结肠菌群变化无显著差异，所有生物制剂治疗均降低了埃希氏杆菌属和肠球菌属的丰度，增加了短链脂肪酸产生菌的丰度；③ 对TNF单抗或白细胞介素单抗治疗产生应答的患者，在治疗前及治疗期间，菌群的α多样性更高，且梭菌目中的不同菌属丰度增加；④ 整合素单抗治疗后缓解的患者，Roseburia的丰度降低。

Features of Fecal and Colon Microbiomes Associate With Responses to Biologic Therapies for Inflammatory Bowel Diseases: a Systematic Review
09-14, doi: 10.1016/j.cgh.2019.08.063

【主编评语】Clinical Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇系统性综述文章，通过对10项研究进行总结后发现，生物制剂（包括TNF单抗、整合素单抗及细胞因子单抗）治疗后，IBD患者的应答与治疗前的肠道菌群组成及治疗期间的肠道菌群变化相关，未来需要前瞻性研究来证明相关的结论。（@szx）

次大麻二酚或可用于治疗溃疡性结肠炎

Pharmacological Research[IF:5.574]

① 二硝基苯磺酸（DNBS）诱发小鼠结肠炎，增加中性粒细胞浸润，增加肠道通透性及细胞因子产生，并导致肠道菌群失调；② 口服次大麻二酚（CBDV）可缓解DNBS诱导的结肠炎及相关表型，口服CBDV还可缓解DSS诱导的小鼠结肠炎；③ CBDV通过激活TRPA1受体发挥作用，TRPA1拮抗剂可抑制CBDV的抗炎症作用；④ 在活动期溃疡性结肠炎（UC）患儿的结肠粘膜中，TRPA1表达上调；⑤ 在活动期UC患儿的活检样本中，CBDV处理可降低结肠的IL-1β产生。

The non-euphoric phytocannabinoid cannabidivarin counteracts intestinal inflammation in mice and cytokine expression in biopsies from UC pediatric patients
09-22, doi: 10.1016/j.phrs.2019.104464

【主编评语】使用大麻对溃疡性结肠炎患者的症状有缓解作用。Pharmacological Research上发表的一项研究发现，次大麻二酚（非精神活性的植物大麻素）在结肠炎小鼠模型及溃疡性结肠炎患儿的活检样本中，均表现出了缓解炎症的作用。另外，次大麻二酚在其它适应症的临床试验中显示出了较好的安全性，或可用于溃疡性结肠炎的临床治疗。（@szx）

Nature子刊：Kupffer细胞抑制真菌向血液的散播

Nature Communications[IF:11.878]

① 通过活体成像技术，发现肝脏Kupffer细胞（KC）可捕获循环中的新型隐球菌及白色念珠菌，以减少真菌向靶器官的散播；② 补体C3（而非C5）以及KC上表达的补体受体CRIg（而非CR3）对于KC捕获新型隐球菌是必需的；③ KC对新型隐球菌的吞噬由多种受体（包括CR3、CRIg及清道夫受体等）介导，C5aR信号通路也在其中发挥重要作用；④ KC通过IFN-γ依赖性方式抑制被吞噬后的新型隐球菌的生长。

Fungal dissemination is limited by liver macrophage filtration of the blood
10-08, doi: 10.1038/s41467-019-12381-5

【主编评语】真菌向血液中的散播是导致侵入性真菌感染的关键步骤。Nature Communications上发表的一项最新研究，发现肝脏Kupffer细胞（肝脏中的巨噬细胞）可在多种受体的共同参与下，吞噬真菌并抑制其生长，从而限制真菌向血液中的散播。（@szx）

Nature子刊：PI3Kγ可能起到抑制炎症的作用

Nature Communications[IF:11.878]

① 报道一例因PIK3CG基因发生双等位基因失活突变，而导致PI3Kγ的p110γ催化亚基缺失的患者；② 这名患者于儿童期发生抗体缺陷、血细胞减少、T淋巴细胞性肺炎和结肠炎，并表现出外周血记忆B细胞、记忆CD8+ T细胞及调节性T细胞的减少，CXCR3+ 组织归巢CD4+ T细胞增加；③ PI3Kγ缺陷的巨噬细胞和单核细胞经TLR刺激后，以GSK3α/β依赖性方式，产生更多炎性IL-12、IL-23；④ Pik3cg缺陷小鼠与宠物小鼠同笼后，表现出人PIK3CG基因缺陷的主要特征。

Human PI3Kγ deficiency and its microbiota-dependent mouse model reveal immunodeficiency and tissue immunopathology
09-25, doi: 10.1038/s41467-019-12311-5

【主编评语】PI3Kγ在白细胞中高表达，或可作为免疫调节的靶点，但其功能是抗炎还是促炎目前具有争议。Nature Communications上发表的一项最新研究，报道了一例因基因突变导致PI3Kγ的p110γ催化亚基缺失的患者，表现出免疫缺陷症状，而缺失Pik3cg基因的小鼠在暴露于正常菌群时也表现出了相似的表型，提示PI3Kγ可能起到了免疫调节及抑制炎症的作用。（@szx）

感谢本期日报的创作者：szx，田田赵心田，吴芹，爱的抉择

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