关注大肠癌，警惕高危腺瘤 | 热心肠日报

今天是第1281期日报。

关注结直肠癌，警惕高危腺瘤

Gastroenterology[IF:19.233]

① 2004-2010年，21个医疗中心的64422名参与者接受基线结肠镜检查，女性占比54.3%，平均年龄61.6±7.1岁，中位随访期8.1年；② 按检查结果分为无腺瘤、低危腺瘤和高危腺瘤组；③ 参与者接受随访，直到CRC确诊、死亡、健康计划除名、或到2017年12月31日；④ 采用Cox回归校正干扰因子，比较高、低危腺瘤组与无腺瘤组的CRC风险及相关死亡；⑤ 相比无腺瘤组，高风险腺瘤组患癌风险及相关死亡率更高，低风险腺瘤组患癌风险及相关死亡率无明显增加。

Long-term Risk of Colorectal Cancer and Related Death After Adenoma Removal in a Large, Community-based Population
10-04, doi: 10.1053/j.gastro.2019.09.039

【主编评语】切除腺瘤后结直肠癌（CRC）的长期风险和与CRC相关死亡情况并不确定。目前的腺瘤检测指南对某些息肉类型的随访建议各不相同，因此需要更多研究数据用以提供监测指南。最新发表在Gastroenterology杂志的研究，利用大型社区综合卫生保健机构的数据，通过基线结肠镜检查腺瘤的发现来调查与之相关的CRC风险和相关死亡情况。研究结果表明低危腺瘤与CRC或相关死亡风险的显著增加无关。相比无腺瘤人群，高风险腺瘤患者在腺瘤切除后，患癌风险及相关死亡率显著升高。该结果可以为当前高危和低危腺瘤的监测指南提供参考。（@Lexi）

发现新型结直肠癌分层的分子标志物

Gut[IF:17.943]

① 病理Wnt通路经下游信号转导激活，包括非配体依赖性（LI）突变和配体依赖性（LD）突变激活；② Wnt通路的不同驱动突变在结直肠息肉、结直肠癌和非结直肠癌中相互排斥；③ Wnt通路的中断主要由R-Spondin配体在间质增生性基质中过度表达引起；④ 关键的Wnt负调控基因在LD/LI肿瘤中有差异表达，一些基因（如AXIN2和NKD1）的靶向高甲基化发生在CIMPL阴性的LD癌中；⑤ 差异表达负调节剂之一的AXIN2 mRNA表达可作为鉴别LD/LI肿瘤的分子标志物。

Exploiting differential Wnt target gene expression to generate a molecular biomarker for colorectal cancer stratification
09-28, doi: 10.1136/gutjnl-2019-319126

【主编评语】病理Wnt通路激活是结直肠癌（CRC）的一个保守标志。Wnt激活突变可分为两类：包括非配体依赖性（LI）突变和配体依赖性（LD）突变激活。非配体依赖（LI）的细胞内信号转导蛋白（如腺瘤性息肉病基因、β-catenin）的改变导致该信号通路持续激活；配体依赖性（LD）突变通过内源性Wnt信号跨膜转导的扩增影响协同的R-Spondin轴。来自Gut杂志的一项最新研究，旨在探索Wnt靶基因的差异表达，寻找结直肠癌分层的分子生物标志物。该研究利用突变数据将病变细分为LI/LD肿瘤亚群，比较各组间的转录、甲基化、形态学和临床特征差异，最后发现适当的Wnt负反馈环的表观遗传抑制在LD肿瘤中具有选择性优势，而AXIN2在LD/LI病变中的差异表达可作为鉴别LD/LI肿瘤的分子标志物。（@Lexi）

多组学分析结直肠癌特异性外泌体成分

Cancer Letters[IF:6.508]

① 从结直肠癌（CRC）患者和健康对照（HC）血液中分离并鉴定了四种miRNA（mi-R19a、miR-21、miR-92a和miR-1246）阳性外泌体；② 氨酰tRNA生物合成途径在CRC中发生改变；③ 脂肪酸代谢在CRC中大量增加，鞘脂类和甘油磷脂代谢在CRC中变化最显著；④ 发生显著改变的蛋白有SYNE1、A2M、CACNA2D2、H2AFJ、胎儿类固醇结合蛋白、鞘磷脂合成酶2等；⑤ 发生改变的联合通路有不饱和脂肪酸合成、苯丙氨酸-酪氨酸-色氨酸合成、氨酰tRNA合成途径等。

Untargeted Multi-Omic Analysis of Colorectal Cancer-Specific Exosomes Reveals Joint Pathways of Colorectal Cancer in both Clinical Samples and Cell Culture

【主编评语】外泌体是自然分泌的由生化分子（包括RNA、代谢产物、脂质和蛋白质等）组成的纳米囊泡，可作为诊断工具和疾病特异性报告。组学技术近年来较为流行，并常用来发现并鉴定外泌体成分。最新发表在Cancer Letters的一项研究，利用组学技术建立了一个系统方法，可同时分析在结直肠癌中发生改变的代谢产物、脂类和蛋白质。该研究发现，与健康对照相比，在结直肠癌中，不饱和脂肪酸合成、苯丙氨酸-酪氨酸-色氨酸合成、氨酰tRNA合成途径发生显著改变。该研究有助于发现低丰度特征成分，并解释结直肠癌的分子基础。（@Lexi）

天然产物助力西妥昔单抗

Cancers[IF:6.162]

① 牛樟芝（AC）的新型泛醌衍生物AC009降低人结直肠癌（CRC）细胞系（HCT116、RKO、DLD-1和SW480）的活力；② AC009处理导致HCT116细胞周期阻滞/凋亡，这些作用或通过caspase和Bcl-2信号通路发生；③ AC009显著抑制小鼠异种移植瘤生长；④ AC009或通过影响miRNA表达，从而调控突变KRAS基因的表达；⑤ AC009降低肿瘤干细胞标志物CD44/CD24在KRAS突变CRC中的表达，并恢复西妥昔单抗的抑癌作用；⑥ miRNA-27a可恢复西妥昔单抗对KRAS突变CRC细胞的抑制。

Novel Antrodia cinnamomea Extract Reduced Cancer Stem-Like Phenotype Changes and Resensitized KRAS-Mutant Colorectal Cancer via a MicroRNA-27a ...
10-26, doi: 10.3390/cancers11111657

【主编评语】结直肠癌（CRC）是台湾最常见的死因之一。以往的研究表明，牛樟芝（AC）可用于治疗中毒、腹泻和癌症。最新发表在Cancers杂志的一项研究纯化了一种新型泛醌衍生物AC009，并对其抗肿瘤活性进行了研究。该研究发现AC009或可通过caspase和Bcl-2通路阻滞CRC细胞系的细胞周期，并诱导凋亡。此外，AC009或通过影响miRNA表达从而调控突变KRAS基因的表达，并恢复西妥昔单抗的抑癌作用。（@Lexi）

Nature：健康肝细胞如何向疾病状态转变

Nature[IF:43.07]

① 健康和肝硬化肝脏的肝细胞全基因组测序显示肝硬化肝脏突变负担高于正常肝脏；② 包括点突变和结构变异在内的驱动突变影响1-5%的克隆；③ 肝硬化肝脏中发现毫米级直径的克隆扩张，且被纤维化条带隐藏；④ 一些突变特征在非恶性肝细胞和肝细胞癌（HCC）中普遍存在且同样活跃，有些特征在HCC中比慢性肝病中更活跃；⑤ 不同克隆和微环境作用使相邻肝硬化结节之间的外源性信号活性差高达10倍；⑥ 同步HCC与背景肝硬化突变特征相同，但突变负担更高。

Somatic mutations and clonal dynamics in healthy and cirrhotic human liver
10-23, doi: 10.1038/s41586-019-1670-9

【主编评语】慢性肝病最常见的病因是过量饮酒、病毒性肝炎和非酒精性脂肪肝，临床范围包括肝脏炎症、肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞癌（HCC）等。HCC基因组表现出不同的突变特征，导致30个以上癌症基因的反复突变。来自正常肝脏的干细胞突变负担低、多样性特征有限，这预示了健康肝细胞进展为慢性肝病以及随后的恶性转化过程变得更为复杂。最新发表在Nature杂志的研究，对来自5个健康肝脏和9个肝硬化肝脏的100-500个肝细胞的482个显微解剖进行全基因组测序，对比了健康肝脏和肝硬化肝脏的突变负担及活跃程度。该研究提供证据证明体细胞突变记录了肝脏组织从健康状态到疾病状态的暴露、毒性、再生和克隆结构。（@Lexi）

Lancet子刊：晚期食道鳞状细胞癌治疗——纳武单抗 vs 化疗

The Lancet Oncology[IF:35.386]

① 招募晚期食管鳞癌患者：210位接受nivolumab治疗，209位接受化疗（紫杉醇或多西他赛）；② 总体生存中位随访期分别为10.5个月（nivolumab）和8个月（化疗）；③ nivolumab组总生存率高于化疗组（10.9 vs 8.4个月）；④ 3或4级治疗相关不良事件发生率分别为18%（nivolumab）和63%（化疗）；⑤ 最常见的3或4级治疗相关不良事件分别为贫血（2%，nivolumab）和中性粒细胞数下降（28%，化疗）；⑥ 治疗相关死亡分别为2例（nivolumab）和3例（化疗）。

Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced oesophageal squamous cell carcinoma refractory or intolerant to previous chemotherapy (ATTRACTION-3): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial
09-30, doi: 10.1016/S1470-2045(19)30626-6

【主编评语】化疗为晚期食道鳞状细胞癌患者提供了较差的长期生存前景。最新发表在The Lancet Oncology的一项多中心、随机、双盲、III期临床试验，对晚期食道鳞状细胞癌患者进行免疫检查点PD-1抑制剂nivolumab治疗或化疗。该试验招募年龄20岁及以上、不可切除的晚期或复发性食管鳞癌患者。这些患者对基于氟嘧啶或铂的化疗产生耐药，且预期寿命至少3个月。患者被随机（1:1）给予nivolumab治疗或研究者选择的化疗（紫杉醇或多西他赛）。治疗一直持续到病情恶化（根据实体瘤的反应评价标准（RECIST）1.1版本评价病情进展），或产生不可接受的毒性。主要终点是总体生存期，其被定义为从随机化到因任何原因死亡的时间。此外，对所有接受至少一剂指定治疗的患者进行安全性评估。（@Lexi）

幽门螺杆菌感染后的胃癌发病率和危险因素

Gastroenterology[IF:19.233]

① 收集371813名确诊为幽门螺杆菌（Hp）感染的患者数据，其检测到Hp感染后30天及以上被诊断为远端胃腺癌；② Hp感染后5、10、20年，癌症累积发病率分别为0.37％，0.5％和0.65％；③ 癌症相关因素包括发现Hp感染时年龄较大、黑人/非裔美国人、亚裔、西班牙裔或拉丁裔及吸烟史；④ 女性患胃腺癌风险较男性低，经血清抗体检测Hp阳性患者患癌风险降低；⑤ 接受治疗的Hp感染患者患癌风险仍高，但根除Hp成功后患癌风险降低。

Risk Factors and Incidence of Gastric Cancer After Detection of Helicobacter pylori Infection: A Large Cohort Study
10-22, doi: 10.1053/j.gastro.2019.10.019

【主编评语】在美国，几乎所有关于胃腺癌的研究都依赖于国家癌症数据库，其中不包括幽门螺杆菌感染的数据，而幽门螺杆菌是胃癌最常见的危险因素。最新发表在Gastroenterology杂志的一项回顾性队列研究，收集了大量美国患者的数据，用以计算幽门螺杆菌感染后非近端胃腺癌的发生率和危险因素。其次要目标在于确定治疗和根除幽门螺杆菌感染如何影响癌症风险。该研究发现吸烟者患胃癌的风险明显更高。只有根除掉幽门螺杆菌感染，才能降低其患胃癌的风险。（@Lexi）

糖尿病患者癌症筛查的可能性分析

Diabetologia[IF:7.113]

① 进行一项荟萃分析，以量化糖尿病与乳腺癌、宫颈癌和结直肠癌筛查的相关性；② 共纳入37项研究，包括27项乳腺癌、19项宫颈癌、18项结直肠癌筛查；③ 与非糖尿病个体相比，糖尿病患者进行乳腺癌（调整后OR 0.83）和宫颈癌（OR 0.76）筛查的可能性显著降低；④ 结直肠癌筛查可能性在糖尿病和非糖尿病个体中差异不大（OR 0.95）；⑤ 与非糖尿病的女性相比，患糖尿病的女性接受结直肠癌筛查的可能性更低（OR 0.86）。

Breast, cervical and colorectal cancer screening in adults with diabetes: a systematic review and meta-analysis
10-24, doi: 10.1007/s00125-019-04995-7

【主编评语】糖尿病患者罹患癌症和死于癌症的风险增加。循证指南建议对乳腺癌、宫颈癌和结直肠癌进行全面筛查，但糖尿病患者接受这些测试的证据较为复杂。最新发表在Diabetologia杂志的一项荟萃分析量化了糖尿病与乳腺癌、宫颈癌和结直肠癌筛查的相关性。结果发现与非糖尿病个体相比，糖尿病患者接受乳腺癌和宫颈癌筛查的可能性更低。结直肠癌筛查可能性在糖尿病和非糖尿病个体中差异不大，但女性糖尿病患者接受结直肠癌筛查的可能性较非糖尿病女性更低。（@Lexi）

感谢本期日报的创作者：Lexi，Sophia，迟卉

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