《柳叶刀》重磅综述：全方位剖析大肠癌 | 热心肠日报

今天是第1274期日报。

Lancet：全方位剖析大肠癌

Lancet[IF:59.102]

① 结直肠癌风险因素包括遗传、种族、性别、Ⅱ型糖尿病、炎症性肠病、药物使用等；② 主要发展途径为腺瘤-癌（70-90%）和锯齿状瘤（10-20%）途径，各代表不同的多重遗传和表观遗传事件；③ 诊断方式包括临床症状、内窥镜、影像、检测癌胚抗原、组织病理分析等；④ 治疗方式包括内镜治疗、手术切除、放疗、局部治疗、系统化疗、生物制品治疗、免疫治疗等；⑤ 预防方式包括健康饮食、规律锻炼、定期服用阿司匹林和非甾体类消炎药、定期筛查等。

Colorectal cancer
10-19, doi: 10.1016/S0140-6736(19)32319-0

【主编评语】全球每年确诊的癌症和癌症相关死亡病例中，约有10%是结直肠癌（CRC），且女性的发病率和死亡率比男性低约25%。发达国家CRC发病率高于发展中国家，但其主要归功于发达国家全国性筛查项目（结肠镜检查、乙状结肠镜检查、粪便免疫化学测试等）的普及。CRC风险因素包括遗传、种族、性别、Ⅱ型糖尿病、炎症性肠病、他汀类药物、阿司匹林或非甾体抗炎药使用、停经后荷尔蒙治疗等。CRC直接或间接影响生活质量，如腹痛、贫血性疲惫等，尤其是转移性疾病可引起一系列其他症状，对生活质量产生负面影响。目前CRC手术前后护理已经得到优化，尽可能维持患者健康的生理和日常功能。结直肠癌治疗后，保持健康生活方式可改善预后并降低结直肠癌相关死亡风险。而定期服用阿司匹林和非甾体类消炎药虽与改善生存相关，但应该权衡其增加胃肠道出血的风险和其他潜在的危害。（@Lexi）

Nature：结直肠癌变之前的体细胞突变

Nature[IF:43.07]

① 对从42名健康参与者正常上皮组织中分离出的2035个结肠隐窝进行基因组测序；② 85%以上隐窝中检测到11种普遍存在的突变特征，其变异过程贯穿整个生命；③ 9个零星突变特征只在某些个体或隐窝中发现；④ 18%的可评估隐窝中发现基因拷贝数改变和/或结构变异，约1%正常结直肠隐窝中存在可能的肿瘤驱动突变；⑤ 通过比较隐窝的遗传和空间亲缘关系，推测隐窝平均每27年分裂一次；⑥ 正常结直肠干细胞与结直肠癌细胞基因组的差异主要在于突变负担不同。

The landscape of somatic mutation in normal colorectal epithelial cells
10-23, doi: 10.1038/s41586-019-1672-7

【主编评语】目前对结直肠腺瘤-癌的测序为理解连续性的体细胞遗传改变及致癌克隆扩增提供了一个较为全面的框架。然而，对于结直肠细胞以及其他组织细胞最初新生改变的理解还比较模糊，这些改变可能发生在形态正常的组织中。最新发表在Nature杂志的一项研究，从42名年龄在11-78岁参与者的正常上皮组织中分离出2035个结肠隐窝，并对其基因组测序。该发现揭示了多个突变过程的特征，其中一些是普遍存在且和连续的，而另一些只出现在某些个体的某些隐窝中或出现在生命的某个时期。在中年人中，大约1%正常结直肠隐窝中存在可能的肿瘤驱动突变，这表明腺瘤和癌是正常结直肠上皮中普遍存在的致瘤改变过程的罕见结果。与正常细胞相比，结直肠癌的突变负担明显增加。正常结直肠细胞测序为肿瘤的基因组和克隆进化提供了定量分析。（@Lexi）

Nature：改变染色体拓扑结构驱动胃肠道间质瘤致癌程序

Nature[IF:43.07]

① 发现一个被破坏的绝缘体通常将一个核心GISTs超级增强子与FGF4原癌基因分离；② 该绝缘体的反复丢失改变了SDH缺陷GISTs的拓扑结构，使增强子和原癌基因发生异常物理互作；③ 在SDH完整的GIST模型中，CRISPR介导相应CTCF基序的切除，破坏了边界且显著上调FGF4表达；④ 在KIT癌基因附近发现第二个绝缘子反复丢失事件，其在SDH缺陷GISTs中也高表达；⑤ 建立一个保持原肿瘤表观遗传的SDH缺陷GISTs的PDX模型，其对FGFR抑制剂或FGFR/KIT联合抑制敏感。

Altered chromosomal topology drives oncogenic programs in SDH-deficient GIST
10-16, doi: 10.1038/s41586-019-1668-3

【主编评语】表观遗传异常在癌症中广泛存在，但目前对其潜在机制和因果关系仍知之甚少。胃肠道间质瘤（GISTs）的一个亚群缺乏典型的激酶突变，但具有琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷和整体DNA高甲基化。最新发表在Nature杂志的一项研究，将这种高甲基化与激活致癌程序的基因组拓扑结构变化联系起来。该研究主要关注一个被破坏的绝缘体，其反复丢失改变了SDH缺陷GISTs的拓扑结构，并上调FGF4表达。另一个绝缘子在KIT癌基因附近反复丢失，其在SDH缺陷GISTs中也高表达。建立了相同表观遗传状态的SDH缺陷GISTs的PDX模型，其对FGFR抑制剂或FGFR/KIT联合抑制敏感。该研究揭示了表观遗传改变如何在缺乏典型激酶突变的情况下驱动致癌程序，这对癌症中异常通路的机制靶向具有启示意义。（@Lexi）

国内团队：PTPS调控肿瘤生长机制研究

Molecular Cell[IF:14.548]

① 缺氧条件下，肿瘤细胞生长需要6-丙酮酰四氢合成酶（PTPS）介导的四氢生物蝶呤（BH4）生产；② PTPS在早期结直肠癌（CRC）中高表达，缺氧条件下，腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）磷酸化PTPS的Thr 58位点；③ 磷酸化的PTPS促进LTBP1-PTPS互作，并调控LTBP1的S-亚硝基化和蛋白稳定性；④ LTBP1 S-亚硝基化诱导蛋白酶体依赖的LTBP1降解，揭示了PTPS pT58与LTBP1稳定性之间的负相关关系；⑤ PTPS通过对LTBP1的负调控抑制TGF-β分泌，维持肿瘤细胞生长。

PTPS Facilitates Compartmentalized LTBP1 S-Nitrosylation and Promotes Tumor Growth under Hypoxia
10-15, doi: 10.1016/j.molcel.2019.09.018

【主编评语】四氢生物蝶呤（BH4）是一氧化氮合成酶（NOS）辅助因子，其从头合成依次由GTP环化水解酶I（GTPCH）、6-丙酮酰四氢合成酶（PTPS）、墨蝶呤还原酶（SR）负责。近年来，有报道称BH4的合成与自身免疫和肿瘤的发生中T细胞增殖密切相关，但BH4生物合成过程在肿瘤发生中的意义尚不明确。上海交通大学医学院附属第一人民医院和复旦大学附属中山医院团队，近日在Molecular Cell杂志发表合作研究，揭示了在缺氧环境下PTPS如何调节肿瘤生长的机制。（@Lexi）

黑色素瘤患者：肠道菌群vs免疫治疗效果

Genome Medicine[IF:10.886]

① 根据整体微生物组组成的聚类将患者分为三组，每组PFS不同，低风险组的进展风险比高风险组低99%；② 回归选择的物种中，卵形拟杆菌、dorei拟杆菌、massiliensis拟杆菌、活泼瘤胃球菌、Blautia producta丰度与更短PFS相关；③ 柔嫩梭菌群、eutactus粪球菌、stercorea普氏菌、血链球菌、咽峡炎链球菌、毛螺科菌丰度与更长PFS相关；④ 与具有相关宏转录组表达的PFS相关的宏基因组功能包括：鼠李糖降解风险相关通路、鸟嘌呤和B族维生素生物合成。

Relating the gut metagenome and metatranscriptome to immunotherapy responses in melanoma patients
10-09, doi: 10.1186/s13073-019-0672-4

【主编评语】越来越多的证据表明，黑色素瘤免疫治疗的效果受到肠道菌群的调节。非常少的研究关注这一现象在人体中的体现，也没有一项研究将宏转录组学纳入其中，但这对确定微生物群落中宏基因组功能的表达非常重要。最新发表在Genome Medicine杂志的文章研究了接受免疫治疗的黑色素瘤患者肠道菌群的特点。该研究纳入27名黑色素瘤患者，使用16S rRNA基因和猎枪宏基因组测序的方法对其治疗前粪便中的肠道菌群进行鉴定。并使用500×10倍交叉验证的弹性-净负扣分Cox回归分析了类群和宏基因组通路与无进展生存（PFS）的关系。该研究首次确定了与PFS相关的转录表达宏基因组通路，进一步证明肠道菌群影响免疫治疗效果。（@Lexi）

天津总医院：肠道菌群失调引发大肠癌

EBioMedicine[IF:6.68]

① 健康对照和结直肠癌（CRC）患者的粪便灌胃抗生素处理的Apcmin/+ 小鼠，分析肠道组织炎症状态、差异基因表达和肠道菌群及代谢；② CRC患者肠道菌群促进小鼠肠道肿瘤形成，促进癌细胞增殖，抑制癌细胞凋亡；③ CRC患者肠道菌群破坏小鼠肠道物理、化学和免疫屏障，诱发慢性炎症；④ 粪菌移植后，肠道肿瘤组织基因表达谱发生改变，参与肿瘤形成的Wnt信号通路被激活；⑤ 粪便中致病菌丰度增加，产短链脂肪酸（SCFA）的细菌丰度减少，SCFA含量减少。

Gut microbiota from colorectal cancer patients enhances the progression of intestinal adenoma in Apcmin/+ mice
10-05, doi: 10.1016/j.ebiom.2019.09.021

【主编评语】越来越多的证据表明肠道菌群失调与结直肠癌（CRC）之间存在密切关系，90%以上的CRC由腺瘤发展而来。天津总医院的曹海龙、姜葵和王邦茂与团队近期发表在EBioMedicine杂志的一项研究，探讨了肠道菌群失调在肠腺瘤发生发展中的重要作用。该研究对抗生素处理之后的Apcmin/+ 小鼠进行CRC患者或健康对照的粪菌移植，发现CRC患者肠道菌群可破坏小鼠肠道物理、化学和免疫屏障，诱发慢性炎症，促进小鼠肠道肿瘤形成。其机制在于肠道菌群可改变肠道组织基因表达谱，激活参与肿瘤形成的Wnt信号通路。该研究提出了一种肠道微生物群对抗CRC的新策略，为未来的临床治疗策略提供理论依据。（@Lexi）

miRNA检测提升FIT筛查结直肠癌的准确性

Gastroenterology[IF:19.233]

① 纳入30名结直肠癌（CRC）患者及32名晚期腺瘤（AA）患者，收集配对的癌/非癌组织样本；② 在CRC及AA样本中分别鉴定出200和324种miRNA的显著差异，qPCR验证了其中的7种和5种分别在粪便中上调；③ 在767人组成的临床验证组中，分别确认CRC及AA患者的粪便中的7种及2种miRNA上调，并确认3种miRNA在晚期肿瘤患者的粪便中上调；④ 相比于仅使用血红蛋白，综合粪便的miR-421、miR-27a-3p和血红蛋白，可提升CRC和AA筛查准确性（CRC的AUC可达0.93）。

Identification and validation of microRNA profiles in fecal samples for detection of colorectal cancer
10-14, doi: 10.1053/j.gastro.2019.10.005

【主编评语】结直肠癌筛查在一般风险人群中是有效的，但通常使用的粪便免疫化学检测对晚期腺癌的灵敏度较低。来自Gastroenterology上发表的一项最新研究，通过分析对比结直肠癌患者及晚期腺瘤患者的癌组织及非癌组织样本中的miRNA表达，鉴定出了几种miRNA在患者粪便中的表达上调。综合2种特定的miRNA及血红蛋白，可大幅提升结直肠癌及晚期腺瘤的筛查准确性。（@沈志勋）

JAMA子刊：根据循环肿瘤DNA预测晚期大肠癌复发风险？

JAMA Oncology[IF:22.416]

① 纳入96位III期结直肠癌（CRC）患者，平均64岁，51%男性，术后接受24周辅助化疗，中位随访时间 28.9个月；② 采集术后及化疗后血浆样本，对15个CRC常见突变基因测序，并使用个性化试验对ctDNA定量；③ 21%术后样本中检测到ctDNA，其与更差的无复发间隔（RFI）有关，17%化疗后样本中检测到ctDNA；④ 化疗后能检测到ctDNA的患者3年RFI约为30%，检测不到ctDNA的患者3年RFI约为77%；⑤ 调整已知临床病理危险因素后，术后ctDNA状态与RFI独立相关。

Circulating Tumor DNA Analyses as Markers of Recurrence Risk and Benefit of Adjuvant Therapy for Stage III Colon Cancer
10-17, doi: 10.1001/jamaoncol.2019.3616

【主编评语】对III期结直肠癌患者进行辅助化疗，旨在通过清除微小残余病灶从而防止疾病复发。但是经过完整标准化的辅助化疗之后，哪些患者依旧面临复发的风险尚不能定论。在大多数晚期结直肠癌及其他晚期实体瘤患者外周血样的无细胞成分中能检测到肿瘤特异性DNA突变。肿瘤特异性DNA突变也被称作循环肿瘤DNA（ctDNA）。很多结直肠癌研究表明，对早期肿瘤进行手术切除后，血液中检测到的ctDNA与复发高风险具有一定相关性。最新发表在JAMA Oncology的文章旨在研究ctDNA水平的系列分析是否能够实时提示III期结肠癌患者的辅助化疗疗效。该研究结果提示术后ctDNA分析是一种潜在的III期结肠癌预后标志物。化疗后的ctDNA分析可能定义一类患者群体，他们即使完成了标准的辅助治疗，仍然面临很高的复发风险。而这一高危人群为探索其他治疗方法提供了独特的机会。（@Lexi）

感谢本期日报的创作者：Lexi，吴芹，Echo Quasimodo，爱的抉择

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