《自然》：肠道菌群内战中，细菌如何防御其它细菌下毒手？| 热心肠日报

今天是第1271期日报。

Nature：肠道细菌攻防战中的防御系统

Nature[IF:43.07]

① 人类肠道菌群中，拟杆菌目的多个菌种都含有获得性细菌间防御（AID）基因簇，编码一系列免疫基因，可抵御VI型分泌系统（T6SS）介导的种内和种间细菌拮抗；② 这些基因簇位于可移动元件上，在体外试验和限菌小鼠中，AID在细菌间的转移可帮助受体细菌中和T6S毒素；③ 鉴定出一种广泛存在于拟杆菌目细菌基因组中的重组酶相关AID亚型（rAID-1），其所含的免疫基因可为细菌提供保护作用；④ rAID-1基因在人粪便菌群中普遍活跃表达。

Human gut bacteria contain acquired interbacterial defence systems
10-30, doi: 10.1038/s41586-019-1708-z

【主编评语】除了饮食和宿主免疫等菌群外部因素，肠道菌群的组成还受到菌群内成员之间之间互作的影响，其中很关键的一部分，是由细菌接触引发的细菌间的拮抗作用，比如拟杆菌目的多个成员表达的VI型分泌系统（T6SS），可将毒素蛋白输送到进邻近的细菌中，从而杀死对方。细菌如何抵抗这种来自其它细菌的恶意攻击呢？Nature发表的一项最新研究发现，肠道拟杆菌目细菌广泛含有一套抵抗T6SS毒性作用的免疫机制，这种细菌免疫主要由一类称为“获得性细菌间防御”（AID）的基因簇来编码，不仅如此，AID基因簇还可在细菌之间转移，使得受体细菌也能得到保护。看来肠道细菌之间不光“有你死我活”般的竞争，也有“好东西大家分享”式的友爱互助。这项研究也说明，细菌虽小但也有不简单的免疫系统：抵抗噬菌体有CRISPR-Cas系统，抵抗细菌的T6SS毒素有AID系统。（@mildbreeze）

Science：工业化塑造的人类肠道菌群（综述）

Science[IF:41.037]

① 过去数百万年间，肠道菌群与人类共同进化，对人类的生理功能有重要影响；② 现代工业化人群生活方式的改变，以及医药、食品和卫生方面的进步，严重影响了肠道菌群组成与功能；③ 这种重塑的“工业化”肠道菌群可能影响人类的免疫状态，与多种慢性疾病有关；④ 明确工业化引起的菌群变化对人类健康造成的影响，是目前研究的关键障碍；⑤ 工业人群可通过吃天然食物、增加接触非致病性微生物（如食用发酵食品）等方法来调整肠道菌群。

Vulnerability of the industrialized microbiota
10-25, doi: 10.1126/science.aaw9255

【主编评语】在人类与肠道微生物共生的漫长历史中，工业化只是很短暂的一段时间，但是在这期间人类肠道菌群发生了巨大变化。这种变化改变了菌群的结构和功能，导致菌群组成多样性降低、发酵膳食纤维等代谢功能丧失，影响着菌群与人类间的相互作用。工业化对菌群和人类健康的影响还存在大量未知，但一些后果已在逐渐显现，比如许多慢性疾病的流行。Science上周发表了由斯坦福大学Sonnenburg教授夫妇俩合作撰写的长篇综述，探讨了工业化进程塑造下的肠道菌群及其对人类健康的潜在影响，分析了该如何保护甚至恢复菌群，从而维持人类与菌群的可持续关系。文章结尾呼吁大家，在关注人类肠道菌群健康的同时，应站在更大的生态视角上关注人类与自然的和谐，或许可以理解为菌群角度的“天人合一”吧。（@mildbreeze）

用于拟杆菌和副拟杆菌遗传操作的新工具

mBio[IF:6.747]

① 分离120株人肠道拟杆菌，51%为红霉素和四环素双抗表型（ErmR/TetR），亟待开发非抗生素型的遗传操作筛选标记；② 构建含菊粉利用基因的质粒，将菊粉作为筛选标记，可实现对自身不能利用菊粉的ErmR/TetR型拟杆菌/副拟杆菌菌株进行遗传操作；③ 用脱水四环素或鼠李糖诱导型启动子来调控致死基因ssBfe1的表达，可作为反筛标记加入到质粒中，以实现对细菌基因的无痕敲除；④ 该系列载体能极大促进对多重耐药的肠道拟杆菌/副拟杆菌的遗传操作。

Streamlined Genetic Manipulation of Diverse Bacteroides and Parabacteroides Isolates from the Human Gut Microbiota
08-13, doi: 10.1128/mBio.01762-19

【主编评语】拟杆菌目细菌是人肠道菌群的重要成员，已发现超过55个菌种，包含非常多样化的菌株。为了进一步研究这些细菌的基因功能，研究者需要对细菌进行基因敲除等遗传操作，通常会使用特定抗生素对改造的细菌进行筛选，但随着人肠道细菌耐药性越来越严重，常用于筛选的抗生素也越来越不好用。mBio近期发表一项研究，开发了一类通用、高效的质粒载体，以让细菌获得新的多糖利用能力作为筛选策略，搭配诱导型毒素作为反筛标记，可用于在多重耐药的拟杆菌属和副拟杆菌属细菌中制造等位基因缺失和置换等基因突变，推荐专业人士参考。（@mildbreeze）

张发明团队：挽救性粪菌移植治疗ICU抗生素相关性腹泻

Critical Care[IF:6.959]

① 中华粪菌库（fmtBank）向全国提供针对难治性肠道感染的挽救性粪菌移植（FMT）治疗；② fmtBank救治的18名重症监护室（ICU）抗生素相关性腹泻（AAD）患者，共接受33次挽救性FMT；③ 72.2%的患者治疗后一周内腹部症状改善，44.4%的患者在随访至少12周内AAD好转无复发且能够离开ICU生存；④ 38.9%的患者发生FMT相关的不良事件，无FMT相关的感染、死亡等严重不良事件，8例患者死亡均与FMT无关。

Rescue fecal microbiota transplantation for antibiotic-associated diarrhea in critically ill patients
10-21, doi: 10.1186/s13054-019-2604-5

【主编评语】研究报道南京医科大学第二附属医院张发明教授团队通过中华粪菌库（fmtBank）对全国16家ICU重症抗生素相关性腹泻患者进行紧急粪菌救援，研究结果初步显示FMT对这类患者的安全性和挽救治疗价值，并介绍了中华粪菌库的远程FMT救援治疗模式，或可启发与鼓励ICU医生和研究者去思考与勇于尝试新的挽救治疗。（@mildbreeze）

严重和暴发性艰难梭菌感染的ICU患者，粪菌移植可大幅降低死亡率

Alimentary Pharmacology and Therapeutics[IF:7.731]

① 一项回顾性、匹配队列研究中，纳入48名患有严重或暴发性艰难梭菌感染的重症监护病房（ICU）患者，其中32例接受抗生素治疗常规护理（SOC），16例接受抗生素+粪菌移植（FMT）治疗；② 对比两组患者发现，FMT治疗使患者在住院期间的死亡风险显著降低77%，每预防1次死亡所需的治疗数为3.2；③ FMT组的严重不良事件（菌血症、肠穿孔）发生率为12.5%，SOC组为43.8%；④ 对于严重和暴发性艰难梭菌感染的ICU患者，FMT比SOC更有助于降低死亡率。

Faecal microbiota transplant decreases mortality in severe and fulminant Clostridioides difficile infection in critically ill patients
10-14, doi: 10.1111/apt.15526

【主编评语】粪菌移植（FMT）治疗严重和暴发性艰难梭菌感染的临床数据还比较缺乏，尤其是在高危的ICU患者中。Alimentary Pharmacology & Therapeutics近期发表的一项临床回顾性研究表明，与常规的抗生素治疗相比，抗生素联合FMT治疗可大幅降低患者死亡率，作者认为在疾病早期进行FMT干预或是关键要素。（@mildbreeze）

粪菌移植+抗炎治疗，或是治疗炎症性肠病新思路

EBioMedicine[IF:6.68]

① 与小鼠相比，大鼠的肠道菌群与人类的更为接近，在接受单次人类粪便移植（HST）后，大鼠菌群中能保留更多的人类菌群物种；② 人源化大鼠模型中，在DSS诱导结肠炎期间，HST能恢复失调菌群的α多样性、增加健康相关菌属的相对丰度，促进结肠组织恢复，显著减少上皮损伤，缓解症状；③ 在HST前终止使用DSS，可更快更好的恢复菌群和临床症状；④ 大鼠比小鼠更适合作为人类菌群移植的模型，移除炎症刺激物可增强HST疗效。

A single faecal microbiota transplantation modulates the microbiome and improves clinical manifestations in a rat model of colitis
10-15, doi: 10.1016/j.ebiom.2019.10.002

【主编评语】粪菌移植（FMT）在改善炎症性肠病（IBD）方面有一定效果，但根据目前的临床试验数据来看，其有效率通常在三成左右。EBioMedicine近期发表的一项研究表明，与小鼠相比，大鼠可能是研究人类菌群移植更好的模型，且该研究发现，若在FMT前终止炎症，能提高FMT的治疗效果。这些发现为改进FMT治疗IBD提供了新思路。（@mildbreeze）

粪菌移植可传播也可清除促癌细菌

JCI insight[IF:6.014]

① 纳入11名复发性艰难梭菌感染患儿及其对应的粪菌移植（FMT）供体，收集FMT前至治疗后6个月共4个时间点的粪便样本，检测样本中的促癌细菌；② 4名患儿在FMT后持续性获得了1种促癌细菌，对其中1名患儿及其供体粪便分离菌进行全基因组测序，确认了受体所含的clbB+大肠杆菌菌株来自供体；③ 2名患儿在接受不含促癌细菌供体的FMT后，原先存在的促癌细菌被清除；④ FMT可传播也可清除促癌细菌，需进一步研究如何排查供体菌群组成和FMT长期后果/益处。

Transmission and clearance of potential procarcinogenic bacteria during fecal microbiota transplantation for recurrent Clostridioides difficile
10-03, doi: 10.1172/jci.insight.130848

【主编评语】粪菌移植（FMT）目前对供体粪便样本的筛查，仅限于一些有充足证据的致病菌。JCI insight近期发表一项临床研究，分析了3种潜在促癌细菌（产肠毒素脆弱拟杆菌、具核梭杆菌、表达基因毒素colibactin的大肠杆菌）在FMT中的传播情况，确认了FMT可以将供体的促癌细菌传播给受体，但也能清除受体中原先存在的促癌细菌。这些发现为进一步探究FMT供体选择及其长期安全性/益处带来启示。（@mildbreeze）

张发明团队：医学研究生如何看待粪菌移植？

Therapeutic Advances in Gastroenterology[IF:3.961]

① 通过对1828名医学研究生进行问卷调查，了解医学研究生对粪菌移植（FMT）的认知程度和态度；② 本次调查前，有44.64%的医学研究生没有听说过FMT，仅有52.24%的学生了解FMT的定义，对于其供体来源、适应症和医学史知晓率更低；③ 医学课堂和大众媒体是研究生获取FMT的信息的重要媒介；④ 对FMT认知程度更高的医学生对FMT的态度更积极，不管是接受FMT治疗还是成为供体；⑤ 促进FMT的发展需要标准化FMT方案及更多支持FMT有效性和安全性的证据。

The recognition and attitudes of postgraduate medical students toward fecal microbiota transplantation: a questionnaire study
09-02, doi: 10.1177/1756284819869144

【主编评语】通常认为FMT很火热，其实未必，调查数据证明，医生对FMT的认知和态度在很大程度上影响了患者对FMT的选择。毕竟这是影响医学发展一个新领域，也曾经入选世界十大医学突破。作为将来的医生，未来医疗队伍的储备力量，医学研究生们对FMT的认知如何呢？本项研究表明，医学研究生对FMT的认知程度低且表浅。医学教育可通过医学课堂的途径加强FMT的教育。同时，开展更多关于FMT的研究、标准化FMT方案可以进一步改变医学生对FMT的态度，促进FMT的发展。（@mildbreeze）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，Echo Quasimodo，EADGBE

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