关于菌群与癌症，听听权威专家怎么说 | 热心肠日报

今天是第1267期日报。

Nature子刊：利用微生物组防治肿瘤的现状与挑战（观点）

Nature Reviews Cancer[IF:51.848]

① 目前用于研究人体微生物组对肿瘤影响的模型包括类器官、无菌鼠、异种移植鼠、人源化鼠、高级计算工具等，但均不能完全模拟人体环境；② 微生物群可参与致癌，影响患者对肿瘤治疗的反应，可做诊断、预后标志物；③ 目前亟需微生物-肿瘤的大规模人群研究，个性化治疗应考虑患者遗传和微生物特征；④ 确立微生物种类与肿瘤表型的因果关系需可靠的临床前模型、标准化临床试验等；⑤ 人体病毒组、寄生虫组和真菌组也影响肿瘤发生、发展和治疗反应。

The cancer microbiome
06-11, doi: 10.1038/s41568-019-0155-3

【主编评语】生长在我们身体上皮表面的共生细菌和其他微生物被统称为微生物组，其产生的小分子和代谢物对癌症的发生、发展和治疗反应具有局部和系统性的影响。大多数针对微生物组的研究都使用了传统的临床前小鼠模型，并确定了微生物种类与癌症表型之间的相关关系。目前微生物组对癌症治疗（如免疫治疗）效果的影响已引起广泛关注。微生物组研究的下一个挑战将是确定致癌表型的单个微生物种类，并揭示其潜在的机制。发表在Nature Reviews Cancer杂志的这篇观点文章，询问了从事癌症微生物组研究的四名科学家，请他们就该领域的现状、研究方向、以及如何增进我们的理解，从而合理设计基于微生物的治疗方法来改变癌症患者的治疗策略提出自己的观点和意见。（@Lexi）

miRNA-肠道微生物互做如何影响结直肠癌发展（论坛）

Trends in Cancer[IF:8.884]

① 肠道菌群失调与结直肠癌（CRC）密切相关，其中具核梭杆菌对宿主miRNA组的影响在CRC发展过程中起到潜在的关键作用；② 主要通过细胞外囊泡转移的宿主miRNA也可影响肠道菌群，如p53突变CRC细胞选择性释放CRC标志物miR-1246富集的外泌体；③ 高脂饮食刺激产生的代谢产物进入结肠，被肠道菌群代谢产生次级代谢产物（如脱氧胆酸 DCA），次级代谢产物通过调节miRNA表达影响CRC发展；④ 食物来源的miRNA也可通过调节肠道菌群，从而影响CRC发展。

miRNA–Microbiota Interaction in Gut Homeostasis and Colorectal Cancer
10-14, doi: 10.1016/j.trecan.2019.08.003

【主编评语】肠道内环境稳态通过宿主与微生物群的动态互作来维持，在这种互作中，miRNA做为关键的分子调控因子已经引起广泛关注。最新发表在Trends in Cancer的论坛文章讨论了miRNA-肠道微生物互做对肠道内稳态和结直肠癌（CRC）的影响。该论坛列举了部分证据，讨论了（1）微生物对CRC宿主miRNA的影响，（2）宿主miRNA如何影响肠道微生物群和肠道内平衡，（3）高脂、低纤维饮食如何影响肠道菌群和宿主miRNA的表达，从而影响CRC发展。（@Lexi）

新英格兰医学期刊：结直肠癌药物联合治疗三期临床试验

New England Journal of Medicine[IF:70.67]

① 该三期临床试验将665例BRAFV600E突变转移性结直肠癌（CRC）患者随机分为三组；② 三联组（恩考芬尼，比美替尼和西妥昔单抗）、双联组（恩考芬尼和西妥昔单抗）、对照组（西妥昔单抗和伊立替康，或西妥昔单抗和FOLFIRI（叶酸、氟尿嘧啶、伊立替康））；③ 三联组和对照组中位总生存期分别为9和5.4个月，确认有效率分别为26％和2％；④ 双联组中位总生存期为8.4个月；⑤ 3级及以上不良事件发生率在三联组、双联组和对照组中分别为58%、50%和61%。

Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAF V600E–Mutated Colorectal Cancer
09-29, doi: 10.1056/NEJMoa1908075

【主编评语】BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者预后较差，初始治疗失败后中位总生存期为4至6个月。由于通过表皮生长因子受体信号通路的重新激活，单独抑制BRAF的疗效有限。最新发表在New England Journal of Medicine杂志的非盲3期临床试验纳入665例BRAFV600E突变转移性结直肠癌（CRC）患者，并随机分为三组。首要终点是三联组相比对照组的总生存期和客观有效率，次要终点为双联组相比对照组的总生存期。该文章报告的是预先指定的中期分析结果。恩科拉非尼、西妥昔单抗和比尼美替尼联合治疗具有BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者，其总体生存期明显长于标准治疗。（@Lexi）

新型传统锯齿状腺瘤类器官模型

Gastroenterology[IF:19.233]

① 实施类器官染色体工程需要破坏TP53基因，IGF1和FGF2可促使人正常结肠类器官产生R-脊椎蛋白基因融合；② 表达BRAFV600E和R-脊椎蛋白融合基因的类器官可形成平的锯齿状病灶；③ R-脊椎蛋白基因融合的结肠类器官在组织学上类似传统的锯齿状腺瘤（TSAs）前体；④ GREM1在TSAs中被激活，并增加结肠类器官中LGR5的表达，异种移植过表达GREM1的R-脊椎蛋白融合基因类器官可模拟TSA；⑤ 包括LGR5阴性细胞在内的多种细胞群体均有致癌潜力。

Chromosome Engineering of Human Colon-Derived Organoids to Develop a Model of Traditional Serrated Adenoma
10-14, doi: 10.1053/j.gastro.2019.10.009

【主编评语】传统的锯齿状腺瘤（TSAs）是一种罕见的结直肠息肉，具有独特的组织学特征。虽然在TSAs中发现了R-脊椎蛋白基因融合，但由于缺乏人体组织的染色体工程平台，目前尚不清楚这些现象是否足以发展为TSA。最新发表在Gastroenterology杂志的文章利用CRISPR-Cas9介导的染色体和人结肠类器官的遗传修饰，研究了在TSA中发现的R-脊椎蛋白基因融合和其他遗传改变的影响。开发出有效的染色体工程改造的人正常结肠器官，该模型可用于RSPO融合基因和GREM1过表达的人结直肠癌的进展研究。（@Lexi）

上海交大：自噬如何影响结肠炎和肿瘤发生的分子机制

Nature Communications[IF:11.878]

① BRG1是SWI/SNF染色质重塑复合物的ATP酶组分，可维持肠上皮细胞（IECs）的稳态，预防炎症和肿瘤发生；② BRG1在IBD患者的IEC中表达下调；③ IEC特异性缺失BRG1的小鼠患自发结肠炎，BRG1缺失驱动炎症相关CRC发生，过表达BRG1则抑制结肠炎和CRC的发生；④ BRG1直接调控Atg16l1、Ambra1、Atg7和Wipi2转录，对自噬体生物发生起重要作用，是肠上皮细胞的自噬检查点；⑤ BRG1通过调节自噬来控制IECs中的ROS反应，进而维持屏障完整性。

BRG1 attenuates colonic inflammation and tumorigenesis through autophagy-dependent oxidative stress sequestration
10-10, doi: 10.1038/s41467-019-12573-z

【主编评语】自噬是影响许多炎症性疾病的综合应激反应的核心组成部分，包括炎症性肠病（IBD）和结直肠癌（CRC），其表观遗传调控的分子机理及其在肠炎中的作用未知。来自上海交通大学的高维强和李力团队近日在Nature Communications杂志发表文章，研究了SWI/SNF染色质重塑复合物的ATP酶组分BRG1如何调节自噬依赖的氧化应激，影响结肠炎症和肿瘤发生。结果证明BRG1可能是一种自噬检查点，与结肠炎的发病机制有关，因此BRG1也可能作为疾病干预的潜在治疗靶点。（@Lexi）

Cell子刊：肝癌细胞如何重塑肿瘤微环境

Cancer Cell[IF:23.916]

① 肿瘤细胞的多样性是治疗失败、实体瘤致死的主要因素之一，但具体机制未知；② 对19例肝癌患者的肝癌组织进行单细胞测序，发现肿瘤内部、肿瘤之间均存在恶性细胞的异质性和肿瘤微环境的多样性；③ 肿瘤转录组多样性高与患者更差的整体生存率有关；④ 恶性细胞低氧依赖表达的VEGFA对肿瘤微环境重编程，并影响患者预后；⑤ 来自异质性较高肿瘤的肿瘤浸润T细胞裂解细胞的能力较低；⑥ 分析765例肝癌样本的整体基因组和转录组谱，发现了类似现象。

Tumor Cell Biodiversity Drives Microenvironmental Reprogramming in Liver Cancer
10-03, doi: 10.1016/j.ccell.2019.08.007

【主编评语】癌症是一个进化过程的结果，在外部压力（如肿瘤微环境（TME））的作用下，确定性的肿瘤特征被优先选择以适应生存，同时也引入某些随机特征。因此，复杂的癌症基因组学和TME在各类组织或单个肿瘤中被认为是恶性实体肿瘤的常见现象。这些特点造成了分子层面的难题，即如何定义有效的分子靶向治疗。因此，了解癌症基因组的多样性，特别是瘤内异质性（ITH），有助于改善治疗失败、耐药性等最终致命的困境。来自美国国家癌症研究所的Xin Wei Wang团队近日在Cancer Cell杂志发表的文章探究了肝癌细胞如何驱动肿瘤微环境的重编程。该研究结果有助于了解肝癌的不同生态系统及其对患者预后的影响。（@Lexi）

香港中文大学：如何降低慢性乙肝患者患肝癌风险？

Gastroenterology[IF:19.233]

① 恩替卡韦和替诺福韦（TDF）均能治疗慢性HBV感染，但其与肝癌发生风险间的关系存在争议；② 2008年1月-2018年6月，随访29350名慢性HBV感染患者，其中1309人接受TDF，28041人接受恩替卡韦治疗，中位随访期为3.6年；③ TDF组年龄更小（43.2岁 vs 53.4岁），肝硬化比例更低（2.9% vs 13.6%）；④ TDF组和恩替卡韦组肝癌发生率分别为0.6%和4.9%；⑤ 经统计分析，相比于接受恩替卡韦治疗，接受TDF治疗与降低中国慢性HBV感染患者的肝癌风险相关。

Tenofovir is Associated With Lower Risk of Hepatocellular Carcinoma Than Entecavir in Patients With Chronic HBV Infection in China
09-28, doi: 10.1053/j.gastro.2019.09.025

【主编评语】慢性乙型肝炎（CHB）是肝细胞癌（HCC）、肝硬化并发症、肝脏相关死亡的主要病因之一。对慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染患者治疗的主要目标是降低其向肝硬化、肝脏相关死亡（包括HCC）发展的风险。目前，恩替卡韦和替诺福韦的两种前药，包括富马酸替诺福韦二吡酯（TDF）和替诺福韦阿拉福胺（TAF），被推荐为CHB患者一线的核酸类似物（NA）治疗。然而，用替诺福韦（TDF）或恩替卡韦治疗HBV感染患者，其患HCC风险的研究结果相互矛盾。来自香港中文大学威尔斯亲王医院的Grace Lai-Hung Wong团队比较了TDF与恩替卡韦对中国慢性HBV感染患者患HCC风险的影响。该研究共纳入29350名接受恩替卡韦或TDF治疗的CHB患者，使用倾向评分加权和1:5匹配来平衡两组之间的临床特征。结果证明在中位3.6年的随访中，与恩替卡韦治疗相比，接受TDF治疗与降低中国慢性HBV感染患者的肝癌风险相关。（@Lexi）

超过40万人数据：健康生活方式或降低胰腺癌风险

European Journal of Epidemiology[IF:6.529]

① 纳入400577名受试者，中位随访15年，期间有1113名受试者被诊断出胰腺癌，分析健康生活指数（HLI）与胰腺癌风险之间的关联；② HLI分数结合了吸烟、酒精摄入、饮食暴露、体育锻炼，以及肥胖情况（基于BMI计算出HLI BMI，基于腰臀比计算出HLI WHR）；③ HLI BMI每增加一个标准差，胰腺癌的风险比为0.84，HLI WHR每增加一个标准差，胰腺癌的风险比为0.77；④ 生活方式对胰腺癌的人群归因分值约为19%，健康生活方式与胰腺癌风险呈负相关。

Healthy lifestyle and the risk of pancreatic cancer in the EPIC study
09-28, doi: 10.1007/s10654-019-00559-6

【主编评语】European Journal of Epidemiology上发表的一项前瞻性队列研究结果，对超过40万名受试者进行了15年左右的随访，发现健康生活方式（纳入考虑吸烟、喝酒、饮食、运动及肥胖因素）与胰腺癌风险呈显著负相关。（@沈志勋）

感谢本期日报的创作者：Yan Ma，Lexi，迟卉，爱的抉择，沈志勋

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