《自然·综述》聚焦：菌群与免疫的对话，如何调控肠道健康 | 热心肠日报

今天是第1387期日报。

Nature Reviews：上皮TLR信号通路调控肠道稳态（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:23.57]

① 多数肠道上皮细胞表达TLR；② TLR活化通过NOTCH信号通路调节肠道干细胞的增殖与凋亡；③ TLR对菌群的识别通过促进细胞间连接、分泌黏液及抗菌肽、产生活性氧以增强肠道上皮屏障功能；④ TLR传递的菌群信号通过促进三叶因子3、双调蛋白及前列腺素E2的产生，参与肠道上皮损伤修复，增强上皮细胞迁移、存活及增殖，促进正常上皮结构的形成；⑤ TLR信号的失调可抑制共生致病菌清除，改变正常菌群组成，增加结肠炎及肿瘤发生的易感性。

Epithelial Toll-like receptors and their role in gut homeostasis and disease
02-26, doi: 10.1038/s41575-019-0261-4

【主编评语】肠道上皮细胞在宿主及肠道菌群之间提供了一层物理及免疫屏障，肠道上皮细胞中表达的Toll样受体（TLR）可识别菌群并参与肠道稳态的调控。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇综述文章，详细介绍了不同肠道上皮细胞谱系的TLR的表达、调节及功能，以及TLR信号通路在调控肠道干细胞的增殖与凋亡、肠道屏障功能完整性、针对共生菌群的免疫耐受及肠道上皮损伤修复中发挥的重要作用，最后讨论了TLR活化失调可能引起菌群失调，从而导致结肠炎及肿瘤发生的易感性增加的机制。（@szx）

Nature Reviews：肠道菌群代谢产物在IBD中的作用（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:23.57]

① IBD患者的肠道代谢组紊乱，表现为短链脂肪酸、胆汁酸及色氨酸等代谢的失调；② 短链脂肪酸通过促进B细胞发育、Treg的分化与扩增、激活炎性小体及IL-18产生等方式调节粘膜免疫，IBD患者的肠道短链脂肪酸水平降低；③ 胆汁酸通过激活FXR等受体起到免疫调节作用，IBD患者的胆盐水解酶活性可能下降，导致初级与次级胆汁酸的平衡被破坏；④ 菌群代谢色氨酸产生的吲哚可通过激活多环芳烃受体等方式调节粘膜免疫，IBD患者的犬尿氨酸代谢途径增强。

Gut microbiota-derived metabolites as key actors in inflammatory bowel disease
02-19, doi: 10.1038/s41575-019-0258-z

【主编评语】肠道菌群代谢产物在菌群-宿主互作中起到关键作用。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇综述文章，详细介绍了IBD患者的肠道代谢组变化，重点描述了短链脂肪酸、胆汁酸及色氨酸代谢的失调及其在IBD发病机制中的作用，并讨论了菌群代谢组在未来的IBD诊断及小分子药物筛选中的潜在作用，以及通过益生菌、粪菌移植等方式调控菌群代谢组以治疗IBD的可能。（@szx）

Cell子刊：菌群失调诱导的次级胆汁酸缺失促进肠道炎症

Cell Host and Microbe[IF:15.753]

① 对溃疡性结肠炎（UC）患者及家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者的回肠袋粪便的菌群、宏代谢组、宏基因组及宏转录组进行分析；② 与FAP患者相比，UC患者回肠袋中的石胆酸及脱氧胆酸（两种肠道中丰度最高的次级胆汁酸）水平降低；③ 同时，UC患者中将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸所需的基因减少，瘤胃菌科（其中包含次级胆汁酸产生菌）也减少；④ 在小鼠结肠炎模型中，补充次级胆汁酸可部分通过TGR5胆汁酸受体缓解肠道炎症。

Dysbiosis-Induced Secondary Bile Acid Deficiency Promotes Intestinal Inflammation
02-25, doi: 10.1016/j.chom.2020.01.021

【主编评语】胆汁酸在肠道炎症中发挥调节作用，次级胆汁酸可由肠道菌群代谢初级胆汁酸产生。Cell Host and Microbe上发表的一项最新研究，报道了在溃疡性结肠炎患者中，肠道中的次级胆汁酸水平降低，产生次级胆汁酸所需的基因及次级胆汁酸产生菌减少。在结肠炎小鼠模型中，补充次级胆汁酸可缓解肠道炎症。（@szx）

Nature子刊：人结肠菌群与免疫细胞图谱

Nature Immunology[IF:23.53]

① 对健康人结肠三个区域（盲肠、横结肠及乙状结肠）的菌群及免疫细胞进行分析；② 结肠不同部位的菌群及免疫细胞组成不同；③ 从近端结肠到乙状结肠，Th1及Th17细胞呈现出区域特异性转录差异；④ 结肠不同部位的Treg比例及各亚群比例一致，不同于肠系膜淋巴结中的静息态Treg，结肠Treg有较高的抑制活性；⑤ B细胞对局部的菌群刺激做出免疫应答，从盲肠到乙状结肠，浆细胞中的体细胞超突变及克隆扩增逐渐增加，被IgA结合的细菌物种也显著增加。

Distinct microbial and immune niches of the human colon
02-17, doi: 10.1038/s41590-020-0602-z

【主编评语】Nature Immunology上发表的一项最新研究，对6名健康人结肠中的3个不同部位（盲肠、横结肠及乙状结肠）及肠系膜淋巴结中的免疫细胞进行了单细胞RNA测序，并对12名健康人的结肠菌群进行分析，详细描绘并对比了在结肠不同部位中的菌群及免疫细胞（包括B细胞、Th细胞、Treg等）组成，以及菌群与免疫细胞的互作。（@szx）

Nature子刊：HIV-1感染如何破坏肠道屏障促炎症？

Nature Immunology[IF:23.53]

① 在HIV-1感染者（包括接受了抗逆转录病毒病毒治疗的感染者）中，血液及肠道中的天然淋巴细胞（ILC）显著减少；② ILC的减少与中性粒细胞向肠道固有层的浸润、1型干扰素活化、菌群易位增加及炎症性CD94+ NK细胞的升高相关；③ 这群CD94+ NK细胞的产生依赖于Wnt信号通路激活的转录因子TCF7，并与记忆T细胞有着类似的表型及染色质结构；④ HIV-1感染导致IL-15上调，在体外，IL-15处理可重现HIV-1感染的体内表型：减少ILC并增加CD94+ NK细胞。

HIV-1-induced cytokines deplete homeostatic innate lymphoid cells and expand TCF7-dependent memory NK cells
02-17, doi: 10.1038/s41590-020-0593-9

【主编评语】HIV-1感染与炎症反应增强相关，且炎症在接受抗逆转录病毒治疗后仍可持续。Nature Immunology上发表的一项最新研究，发现HIV-1感染可导致血液及肠道中的天然淋巴细胞减少，以破坏肠道屏障完整性导致菌群易位，并导致炎症性记忆NK细胞的增加，从而导致慢性炎症的产生。（@szx）

Cell子刊：间充质干细胞促进巨噬细胞M2极化以缓解肠道损伤的机制

Cell Reports[IF:7.815]

① 使用骨髓来源的间充质干细胞（BM-MSC）治疗DSS诱导的小鼠结肠炎，巨噬细胞是不可或缺的；② BM-MSC分泌的CCL2及CXCL12可形成CCL2/CXCL12异源二聚体，上调CCR2+ 巨噬细胞中的IL-10表达，以诱导巨噬细胞的M2极化；③ IL-10对于BM-MSC介导的结肠炎治疗效应是必需的；④ BM-MSC极化后的巨噬细胞通过动员肠道中驻留的IL-10+ T细胞及IL-10+ B细胞，以发挥抑制炎症的作用。

CCL2 and CXCL12 Derived from Mesenchymal Stromal Cells Cooperatively Polarize IL-10+ Tissue Macrophages to Mitigate Gut Injury
02-11, doi: 10.1016/j.celrep.2020.01.047

【主编评语】间充质干细胞治疗炎症疾病的机制涉及对IL-10+ 巨噬细胞的活化，其背后的机制尚未完全明确。Cell Reports上发表的一项最新研究，发现骨髓来源的间充质干细胞可分泌CCL2及CXCL12，后两者形成异源二聚体后，促进巨噬细胞的M2极化，并调动肠道中的IL-10+ T细胞及IL-10+ B细胞，以发挥抑制结肠炎的作用。（@szx）

M细胞依赖性抗原转运诱导细胞免疫应答以维持肠道稳态

Mucosal Immunology[IF:7.352]

① 在鼠柠檬酸杆菌感染的小鼠模型中，M细胞可通过抑制系统性共生菌群的易位以缓解感染性结肠炎；② M细胞对于致病菌特异性的细胞免疫应答是不可或缺的，肠道相关淋巴组织的成熟需要M细胞的参与；③ M细胞依赖性抗原转运促进了针对肠道共生菌群的细胞免疫应答（包括Th1、Th17及Th22应答），且对于记忆T细胞的产生是必需的；④ M细胞依赖性抗原摄取诱导的共生菌群特异性Th细胞应答可缓解DSS诱导的小鼠结肠炎。

Microfold cell-dependent antigen transport alleviates infectious colitis by inducing antigen-specific cellular immunity
02-10, doi: 10.1038/s41385-020-0263-0

【主编评语】M细胞将肠腔内的抗原转运至肠道相关淋巴组织中，以诱导IgA应答，但M细胞对细胞免疫的影响尚未明确。Mucosal Immunology上发表的一项最新研究，发现M细胞依赖性抗原转运可促进针对肠道共生菌群的细胞免疫应答，以缓解致病菌感染引起的小鼠结肠炎，提示M细胞可通过介导细胞免疫维持肠道免疫稳态。（@szx）

港中大团队：抗菌肽Cathelicidin保护肠道屏障，减轻脓毒症

Critical Care[IF:6.959]

① 盲肠结扎穿孔（CLP）构建的脓毒症模型小鼠中，内源性抗菌肽cathelicidin（Cnlp）表达升高，具有保护性作用；② 敲除Cnlp基因导致CLP小鼠死亡率增加，肠道屏障受损、通透性增加，血液细菌DNA含量升高，肠道细胞因子和炎症通路表达上调、M1型巨噬细胞和中性粒细胞增加；③ 使用活化型的维生素D3（1α,25-二羟基维生素D3）可以促进Cnlp表达，对CLP小鼠起到预防和治疗脓毒症的保护性作用。

Cathelicidin preserves intestinal barrier function in polymicrobial sepsis
02-10, doi: 10.1186/s13054-020-2754-5

【主编评语】来自香港中文大学的一项研究，采用基因敲除小鼠模型，探究了内源性抗菌肽Cathelicidin对肠道屏障完整性的保护及相关机理：Cathelicidin可以调节巨噬细胞和中性粒细胞的渗透，保护肠道屏障完整性。活化和非活化型的维生素D3均能通过促进Cathelicidin表达来发挥预防性保护作用，但是只有活化型维生素D（1α,25-二羟基维生素D3）具有治疗作用。（@兵兵）

西式饮食诱导银屑病的机制

Journal of Investigative Dermatology[IF:6.29]

① 小鼠喂食西式饮食4周，未表现出明显的体重增加，但短期喂食西式饮食可促进产生IL-17A的γδ T细胞在皮肤处的累积及轻度皮炎；② 西式饮食喂食后的小鼠的γδ T细胞中IL-23受体表达上调，在IL-23刺激后产生IL-17A的能力增强；③ 相比于野生型小鼠，TCRδ缺陷小鼠及CCR6缺陷小鼠在喂食西式饮食后的皮肤炎症及IL-17A表达降低；④ 补充胆汁酸螯合剂——消胆胺，可抑制西式饮食诱导的皮肤炎症，并降低γδ T细胞的浸润。

Short-term exposure to a Western diet induces psoriasiform dermatitis by promoting accumulation of IL-17A-producing γδ T cells
02-09, doi: 10.1016/j.jid.2020.01.020

【主编评语】西式饮食可能增加个体的炎症性皮肤病（例如银屑病）的易感性。Journal of Investigative Dermatology上发表的一项最新研究发现，小鼠短期喂食西式饮食后，在体重发生显著增加之前，即表现出IL-17A介导的皮肤炎症。机制上，西式饮食通过破坏IL-23信号通路及胆汁酸信号通路的稳态，促进γδ T细胞在皮肤处的浸润并增强其产生IL-17A的能力，从而诱导银屑病样皮炎的发生。（@szx）

感谢本期日报的创作者：szx，this little piggy，宇宙最酷Vera，兵兵

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