今日Nature再双发：疾病-菌群分析与肠脑轴重大突破 | 热心肠日报

今天是第1634期日报。

Nature：研究菌群与疾病的因果关系，留心宿主变量干扰

Nature[IF:42.778]

① 基于美国肠道项目数据发现BMI、年龄、性别、地理位置、饮酒频率、肠道蠕动情况（BMQ）、饮食等宿主变量与肠道菌群显著相关；② 在对照组和疾病组间匹配上述部分变量后，会显著减少两组间肠道菌群的差异程度，其中2型糖尿病菌群差异程度减少得最明显；③ 匹配后，抑郁症、自闭症、偏头痛等疾病中，对照组和疾病组间肠道菌群不存在显著差异；④ 饮酒频率对菌群会产生非冗余干扰；⑤ BMQ会对偏头痛和自闭症疾病的肠道菌群结果造成较大干扰。

Host variables confound gut microbiota studies of human disease
11-04, doi: 10.1038/s41586-020-2881-9

【主编评语】近年来越来越多的研究表明，微生物组对人体健康具有重要影响，但是由于许多研究无法证明因果性，而且基于微生态的治疗方法未能达到预期效果，造成该领域的许多结论备受质疑，而Nature发表的这篇文章说明了宿主变量或会干扰微生物组研究，提示研究者在后续的研究过程中应该充分考虑宿主变量，并将相关的变量纳入研究内，以更好地揭示微生物组与疾病之间的关系。而近期另一篇社论也提出了对微生物组研究的建议，不妨搭配阅读（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1053579317）。（@元气少女617(ꈍᴗꈍ)）

Nature：来自肠道的IgA+浆细胞，为大脑铸造防护罩

Nature[IF:42.778]

① 在稳态下，小鼠和人的脑膜中都含有分泌IgA的浆细胞，位于硬脑膜静脉窦周围，其数量随年龄增长和肠屏障损伤而增多；② 这些脑膜IgA+浆细胞受肠道菌群的影响，其数量在抗生素处理鼠和无菌小鼠中很少，能在肠道重新定植菌群甚至单一细菌后恢复；③ B细胞受体测序证实，相当比例的脑膜IgA+细胞源于肠道，并能在迁入脑膜后发生局部克隆扩增；④ 脑膜IgA+浆细胞能在硬脑膜窦周截留病原体，防止其扩散进入大脑，保护大脑减少感染。

Gut-educated IgA plasma cells defend the meningeal venous sinuses
11-04, doi: 10.1038/s41586-020-2886-4

【主编评语】中枢神经系统受到脑膜的保护，脑膜中包含多种免疫细胞，可抵抗病原体入侵。此前研究主要集中在脑膜巨噬细胞和T细胞，对于脑膜的体液免疫尚缺乏深入认知。Nature最新发表的一项研究发现，脑膜中存在源于肠道的分泌IgA的浆细胞，其数量受肠道菌群和肠屏障完整性的影响。这些脑膜IgA+浆细胞主要位于易被病原体黏附和入侵的硬脑膜静脉窦的周围，其分泌的IgA有助于形成一道截留病原体的屏障，从而保护大脑抵御病原体的侵袭。（@mildbreeze）

Cell子刊：未知肠道普氏菌种的发现与解密——多糖利用能力越高，竞争力越强？

Cell Host and Microbe[IF:15.923]

① 16S rRNA+生物信息学+细菌培养揭示小鼠肠道普雷沃氏菌属（Prevotella）多样性，包括5个不同的未知种系型且其中三个菌株可分离、复活；② Prevotella intestinalis编码木聚糖、果胶降解基因簇，在特定复杂碳水化合物存在下具竞争优势，与其它细菌呈代谢拮抗；③ P. intestinalis DSM103738编码特定trsusC/D多糖利用位点（PULs）最有效利用阿拉伯木聚糖；④ Prevotella copri拥有丰富的阿拉伯/木聚糖PULs降解植物多糖，为人类肠道优势菌种。

Distinct Polysaccharide Utilization Determines Interspecies Competition between Intestinal Prevotella spp
10-27, doi: 10.1016/j.chom.2020.09.012

【主编评语】普雷沃特氏菌(Prevotella)具有菌种多样性，是人类肠道中的优势菌属，特别是在饮食富含蔬菜的人群中。Cell Host & Microbe发表文章揭示了小鼠肠道菌群中尚未定义的Prevotella菌种，并阐述了它们是如何‘干掉’同属其它菌株，最大化竞争优势。其中至少三个关键菌株被成功分离、复活，基因测序纳入数据库，为后续研究提供更多可能性。（@solo）

自体粪菌移植或能减缓1型糖尿病进展

Gut[IF:19.819]

① 纳入20名新发1型糖尿病（T1D）且胰岛β细胞功能残存的年轻患者，随机分为自体FMT组和异体FMT组；② 与异体FMT相比，自体FMT组1年后的残留β细胞功能更好（刺激C肽水平增高）；③ 应答者中CD4+ CXCR3+和CD8+ CXCR3+ T细胞的减少提示自体FMT后胰岛β细胞功能保留是由T细胞介导；④ 残留β细胞功能与懒惰脱硫弧菌水平和血浆代谢物MA-GPC和A-GPC正相关，与普氏菌相对丰度、CD4+CXCR3+T细胞数量和十二指肠CCL22基因表达水平负相。

Faecal microbiota transplantation halts progression of human new-onset type 1 diabetes in a randomised controlled trial
10-26, doi: 10.1136/gutjnl-2020-322630

【主编评语】胰岛自身免疫和β细胞损伤是1型糖尿病（T1D）的主要特征，肠道菌群与免疫的互作可能参与T1D的发生发展。Gut近期发表的一项临床研究，探究了粪菌移植（FMT）对新发T1D患者的胰岛β细胞功能的影响，结果出乎意料的发现，自体FMT比移植来自健康人的粪便菌群，能更好的保护残留β细胞功能。该研究进一步鉴定出与残留β细胞功能相关的肠道细菌和血液代谢物，为干预肠道菌群改善T1D提供新启示。（@mildbreeze）

小肠菌群如何影响胰岛素敏感性？

Gut[IF:19.819]

① 短期高脂（HF）喂养改变大鼠的小肠菌群，升高小肠、回肠、血浆和大脑迷走神经背核簇（DVC）的牛磺鹅去氧胆酸（TCDCA）水平；② 移植健康大鼠的小肠菌群，可逆转HF大鼠的TCDCA升高，增强血液或DVC的胰岛素作用（敏感性），减少肝葡萄糖生成；③ 向DVC灌注TCDCA或FXR激动剂，会抵消小肠菌群移植对胰岛素作用的改善，而基因敲低或药物抑制DVC中的FXR，可逆转HF大鼠的胰岛素抵抗；④ 小肠菌群调控的TCDCA，通过作用于DVC的FXR，影响胰岛素作用。

FXR in the dorsal vagal complex is sufficient and necessary for upper small intestinal microbiome-mediated changes of TCDCA to alter insulin action in rats
10-21, doi: 10.1136/gutjnl-2020-321757

【主编评语】在2型糖尿病患者中，血液牛磺酸结合型胆汁酸水平的升高与胰岛素抵抗相关，而结合型胆汁酸的水平受到小肠菌群的调控。Gut近期发表的一项研究表明，短期高脂喂养可通过改变小肠菌群，升高牛磺鹅去氧胆酸（TCDCA）的水平。而TCDCA能活化迷走神经背核簇（感知胰岛素并调控血糖稳态的脑干区域）中的法尼酯X受体（FXR），从而对胰岛素作用造成不良影响。因此，在肠道菌群对宿主胰岛素敏感性的调控中，TCDCA-FXR轴有重要作用，而抑制TCDCA诱导的FXR活化，或是逆转胰岛素抵抗的潜在治疗策略。（@mildbreeze）

益生菌能帮助控制2型糖尿病患者的血糖吗？

Advances in Nutrition[IF:7.265]

① 纳入28项RCT（共1947名前驱糖尿病或2型糖尿病患者）进行荟萃分析；② 相比于安慰剂或无干预，短期（＜12周）或长期（≥12周）益生菌干预均可显著降低患者的空腹血糖；③ 短期或长期益生菌干预均可降低患者的糖化血红蛋白，但由于相关研究数量较少，差异未到达显著水平；④ 亚组分析显示，益生菌降低糖化血红蛋白或空腹血糖的效果在未接受胰岛素治疗的患者中更为明显；⑤ 另外，短期或长期益生菌干预可有效降低血清胆固醇水平。

Probiotics Contribute to Glycemic Control in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-Analysis
10-30, doi: 10.1093/advances/nmaa133

【主编评语】Advances in Nutrition上发表的一项荟萃分析结果，总结了28项RCT（共包含近2000名前驱糖尿病或2型糖尿病患者）的数据后发现，益生菌可显著降低患者的空腹血糖，且效果在血糖控制较差或未接受胰岛素治疗的患者中更好。（@szx）

中科院水生所：益生菌改善斑马鱼脂质稳态与性别有关

Environmental Science & Technology[IF:7.864]

① 使用全氟丁磺酸（PFBS）和/或鼠李糖乳杆菌处理斑马鱼28天，结果显示，益生菌补充改变PFBS毒性与暴露浓度和斑马鱼性别有关；② PFBS和鼠李糖乳杆菌共同处理可以增加雌性斑马鱼脂肪酸合成和β氧化，减少血浆胆固醇积累；③ 而在雄性斑马鱼体内，鼠李糖乳杆菌可以拮抗PFBS诱导的胆汁酸代谢；④ PFBS和鼠李糖乳杆菌的共同干预还可以显著增加雄性斑马鱼肝脏中的甘油三酯 ，诱发脂肪肝患病风险；⑤ 鼠李糖乳杆菌接种还与其他有益菌呈正相关。

Probiotic modulation of lipid metabolism disorders caused by perfluorobutanesulfonate pollution in zebrafish
05-27, doi: 10.1021/acs.est.0c02345

【主编评语】中国科学院水生生物研究所陈联国、周炳升与团队的研究成果。文章利用全氟丁磺酸（PFBS）污染斑马鱼，并采用（或不采用）鼠李糖乳杆菌进行干预，探究益生菌对于污染后导致斑马鱼脂质代谢的影响。研究结果显示，不同性别的斑马鱼对益生菌的干预反应不同，益生菌补充改变PFBS毒性与暴露浓度和斑马鱼性别有关。（@兵兵）

浙江工业大学：保护肠屏障、减轻NASH的潜在干预靶点

Metabolism: Clinical and Experimental[IF:6.159]

① 高胆固醇/高脂饮食（CL）诱导的NASH小鼠中，空肠、回肠和结肠组织紧密连接相关基因和Rev-erbα表达均降低；② REV-ERBα直接与紧密连接基因启动子结合，调节肠道通透性；③ SR9009药理激活REV-ERBα在体内外均能拮抗脂多糖引起的肠通透性增加，这与激活自噬和减少上皮细胞凋亡信号有关；④ SR9009的药理作用在ZT0比ZT12强，与胃肠道的Rev-erbs节律相反；⑤ SR9009可能通过增强肠屏障功能减轻NASH小鼠肝脏脂质堆积、胰岛素抵抗、炎症和纤维化。

Pharmacological activation of REV-ERBα improves nonalcoholic steatohepatitis by regulating intestinal permeability
10-20, doi: 10.1016/j.metabol.2020.154409

【主编评语】浙江工业大学傅正伟团队研究成果。文章结合动物和细胞实验模型，发现REV-ERBα（调控生物钟的重要转录因子）与肠道通透性紧密相关，药理激活REV-ERBα可以改善肠屏障，缓解非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。（@兵兵）

嗜胆菌属可降低多吃肉诱发的心血管疾病风险？

mSystems[IF:6.633]

① 人体肠道菌群中的嗜胆菌属可代谢TMA及其前体，且不产生TMAO；② 嗜胆菌属的TMA甲基转移酶的保守位点中存在一个编码吡咯赖氨酸的TAG密码子（而非终止密码子）；③ 同时，在嗜胆菌属的基因组中鉴定出与吡咯赖氨酸产生相关的基因，包括PylB、PylC及PylD及pyrrolysyl-tRNA合成酶；④ 摄入动物性饮食可快速增加肠道菌群中的嗜胆菌属的丰度；⑤ 心血管疾病风险与嗜胆菌属丰度呈显著负相关。

An Expanded Genetic Code Enables Trimethylamine Metabolism in Human Gut Bacteria
10-27, doi: 10.1128/mSystems.00413-20

【主编评语】动物性饮食是三甲胺（TMA）的主要来源，肠道菌群代谢TMA产生的氧化三甲胺（TMAO）与心血管疾病风险的增加密切相关。来自mSystems上发表的一项最新研究，发现嗜胆菌属的基因组中存在遗传密码扩张现象，使TMA甲基转移酶中的一个终止密码子可编码吡咯赖氨酸，从而导致嗜胆菌属可代谢TMA且不产生TMAO。该研究提示，嗜胆菌属可能通过“绕行”TMAO的生成，以降低动物性饮食诱导的心血管疾病风险。（@szx）

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