于君团队再突破，揭示RNA修饰如何促大肠癌 | 热心肠日报

今天是第1652期日报。

于君等：m6A甲基转移酶或可作为大肠癌治疗靶点

Gastroenterology[IF:17.373]

① CRISPR/Cas9文库筛选确定RNA m6A甲基转移酶METTL3可作为结直肠癌（CRC）给药靶点；② METTL3高表达与CRC患者预后不良有关，Mettl3敲除可抑制CRC发生；③ METTL3甲基转移酶结构域对CRC生长至关重要，其介导CRC中m6A mRNA甲基化；④ GLUT1是METTL3的关键下游靶点，METTL3以m6A依赖的方式促进GLUT1介导的葡糖代谢，导致mTORC1信号激活和CRC发生；⑤ 抑制mTORC1可增强沉默METTL3在CRC患者来源类器官和METTL3转基因小鼠模型中的抗癌作用。

RNA m6A methyltransferase METTL3 facilitates colorectal cancer by activating m6A-GLUT1-mTORC1 axis and is a therapeutic target
11-17, doi: 10.1053/j.gastro.2020.11.013

【主编评语】近年来，RNA N6-甲基腺苷（m6A）修饰被证明参与癌症进展的调控。来自香港中文大学的于君与研究团队在Gastroenterology发文指出，RNA m6A甲基转移酶METTL3通过激活m6A-GLUT1-mTORC1轴促进结直肠癌（CRC）进展，或可作为CRC治疗靶点。（@Lexi）

浙江大学团队：IRF3-β-连环素轴连接肠道菌群与大肠癌

Nature Communications[IF:12.121]

① 肠上皮中的IRF3可防止结肠肿瘤的发生，IRF3缺失可促进肠上皮细胞增殖；② IRF3通过抑制Wnt/β-连环素信号抑制结直肠癌（CRC）发生；③ 静息状态下的细胞质IRF3与β-连环素结合并阻止其核转位，抑制Wnt信号通路和上皮细胞增殖；④ 菌群信号通过模式识别受体（PRR）信号激活IRF3可解除其对Wnt信号的抑制；⑤ IRF3蛋白水平升高与CRC、肺腺癌和肝癌患者较长生存期相关。

IRF3 prevents colorectal tumorigenesis via inhibiting the nuclear translocation of β-catenin
11-13, doi: 10.1038/s41467-020-19627-7

【主编评语】结直肠癌（CRC）的发生与肠道菌群有关，然而，IRF3作为先天免疫传感的关键信号介质，在CRC中的作用却很少被研究。来自浙江大学第一附属医院的王晓健、浙江大学医学院邵逸夫医院的蔡秀军与研究团队在Nature Communications发文，发现IRF3是Wnt/β-连环素通路的负调控因子，也是Wnt相关肿瘤发生的潜在预后标志物， 并描述了肠道菌群和CRC之间通过IRF3-β-连环素轴的有趣联系。（@Lexi）

抑制MyD88或可治疗Wnt/β-连环素通路突变大肠癌

Oncogene[IF:7.971]

① MyD88正向调控ApcΔ716小鼠肠道肿瘤细胞增殖和生存，肠上皮细胞（IECs）MyD88缺失抑制ApcΔ716小鼠肠道肿瘤形成；② ApcΔ716小鼠肠道肿瘤细胞中，MyD88缺失抑制JNK-mTORC1、NF-κB、Wnt/β-连环素通路激活；③ 在肠癌源性类器官中敲除MyD88或使用其抑制剂ST2825，可诱导细胞凋亡并抑制肿瘤类器官生长，但MyD88对正常IECs的存活不是必需的；④ 在APC或CTNNB1突变的人结直肠癌（CRC）细胞系中，敲除MYD88可诱导细胞凋亡并减少其增殖。

Synthetic lethality between MyD88 loss and mutations in Wnt/β-catenin pathway in intestinal tumor epithelial cells
11-12, doi: 10.1038/s41388-020-01541-3

【主编评语】MyD88是TLR/IL-1β信号适配蛋白，与肠道完整性及肿瘤发生有关。最新发表在Oncogene的一项研究发现，MyD88的缺失与肠肿瘤上皮细胞中Wnt/β-连环素信号通路的突变激活是合成致死的。因此抑制MyD88信号通路或可成为家族性腺瘤性息肉病（FAP）以及Wnt/β-连环素信号通路突变结直肠癌的一种新治疗策略。（@Lexi）

基质BMP信号平衡影响大肠癌发生

Gastroenterology[IF:17.373]

① GREM1和ISLR作为癌症相关成纤维细胞（CAFs）特异性基因，分别抑制和促进骨形成蛋白（BMP）信号，后者在CRC发展过程中起着重要作用；② GREM1和ISLR标记了不同的成纤维细胞亚群，并受TGFβ和FOXL1的不同调控；③ 在CRC患者中，GREM1和ISLR高表达分别与更坏和更好的生存相关；④ GREM1中和抗体或成纤维细胞过表达ISLR可抑制CRC肿瘤类器官生长并促进Lgr5+肠干细胞分化；⑤ 腺病毒AAV8向肝细胞递送ISLR可加强BMP信号，提高CRC肝转移小鼠的生存。

The balance of stromal BMP signaling mediated by GREM1 and ISLR drives colorectal carcinogenesis
11-13, doi: 10.1053/j.gastro.2020.11.011

【主编评语】癌症相关的成纤维细胞（CAFs）促进或抑制结直肠癌（CRC）进展，但CAF异质性的潜在生物学机制和靶向CRC基质的治疗策略还未被充分探索。Gastroenterology发表的一项最新研究发现，骨形成蛋白（BMP）信号通路可预测和改变CRC进展和生存，并可通过新型AAV向肝脏定向递送相关基因而成为治疗靶点。（@Lexi）

PWD/Ph编码的遗传变异网络抑制大肠癌形成

Cancer Research[IF:9.727]

① 大部分C57BL/6J x PWD/Ph杂交F1代ApcMin/+小鼠无肠腺瘤，而多种C57BL/6J背景下只携带一条PWD/Ph染色体的嵌合体小鼠腺瘤数量减少；② PWD/Ph 5号染色体上多个剂量依赖的修饰位点参与肿瘤抑制；③ 携带PWD/Ph 5号染色体的ApcMin或APC缺失小鼠肠道中，β-连环素驱动和干细胞特异性基因表达变弱；④ 5号染色体上的修饰剂候选基因表达和DNA甲基化主要受顺式调控，且受亲代模式影响，为肿瘤易感性的遗传提供遗传学基础。

PWD/Ph-encoded genetic variants modulate the cellular Wnt/β-Catenin response to suppress ApcMin-triggered intestinal tumor formation
11-05, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-20-1480

【主编评语】最新发表在Cancer Research的一项工作，在遗传背景高度不同的C57BL/6J和PWD/Ph小鼠品系下，研究易发肿瘤的ApcMin/+小鼠的肿瘤多样性与基因表达。该研究发现，遗传易感性也意味着基因组通过编码由大量遗传变异组成的特别强大的信号网络，提供一种肿瘤保护状态，这些基因变异可能协同作用并承受强驱动突变的影响。（@Lexi）

南医大一附院：特定lncRNA促进大肠癌生长及转移的机制

Clinical and Translational Medicine[IF:7.919]

① 鉴定出一种特定lncRNA——TCONS_00012883在结直肠癌组织中的表达显著高于正常组织，且与结直肠癌患者较差的预后（包括肿瘤的大小、分期及淋巴结/远端转移）相关；② 在体外，TCONS_00012883促进结直肠癌细胞系的增殖及转移；③ 在接种结直肠癌细胞系的裸鼠体内，TCONS_00012883促进肿瘤的生长及转移；④ 机制上，TCONS_00012883主要定位于细胞核内并与DDX3互作，经转录因子YY1介导，上调靶基因MMP1的表达。

TCONS_00012883 promotes proliferation and metastasis via DDX3/YY1/MMP1/PI3K‐AKT axis in colorectal cancer
10-14, doi: 10.1002/ctm2.211

【主编评语】南京医科大学第一附属医院的孙跃明、Yifei Feng、Junwei Tang与研究团队在Clinical and Translational Medicine上发表的一项最新研究，揭示了一种特定lncRNA——TCONS_00012883通过DDX3/YY1/MMP1/PI3K‐AKT轴，在体外及体内促进结直肠癌生长及转移的分子机制。该研究提示，lncRNA或可作为结直肠癌诊断及治疗的潜在靶点。（@szx）

溶瘤病毒诱导KRAS突变大肠癌自噬

Clinical Cancer Research[IF:10.107]

① 溶瘤呼肠孤病毒（Pelareorep）处理后，KRAS突变的人结直肠癌（CRC）细胞系HCT116中自噬相关蛋白LC3表达升高、自噬小体形成增多；② 在体外培养的CRC细胞系和同基因的小鼠移植瘤模型中，Pelareorep可上调CRC细胞中与自噬机制相关蛋白的表达，并诱导CRC细胞自噬；③ Pelareorep治疗可增强KRAS突变CRC患者自噬诱导；④ 在CRC细胞系、小鼠移植瘤和人类PBMC三种模型中，Pelareorep均能诱导LC3A/B、RICTOR和RASD1表达上调。

Oncolytic reovirus (pelareorep) induces autophagy in KRAS-mutated colorectal cancer
11-09, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-2385

【主编评语】Clinical Cancer Research发表一项最新研究，在包括患者来源的外周血单核细胞（PBMC）等多种结直肠癌（CRC）模型中探索了Pelareorep对自噬的影响。该研究发现，在KRAS突变条件下，Pelareorep利用宿主自噬机制增强自身的繁殖，并优先溶解肿瘤细胞。（@Lexi）

国内团队：光动力疗法诱导大肠癌细胞自噬

Cell Death and Disease[IF:6.304]

① 在人类结直肠癌（CRC）细胞系HCT116和SW480中，m-THPC-光动力疗法（m-THPC-PDT）或维替泊芬（VP）-PDT表现出光毒性、抑制细胞增殖，并诱导胞内大量活性氧（ROS）的产生；② 胞内ROS广泛激活细胞自噬，敲低两种主要的自噬相关蛋白ATG5或ATG7可抑制m-THPC-PDT诱导的自噬，从而抑制CRC细胞凋亡；③ m-THPC-PDT抑制HCT116异种移植瘤生长，抗氧化处理可通过失活JNK信号，显著抑制PDT诱导的CRC细胞自噬和凋亡。

Photodynamic therapy induces autophagy-mediated cell death in human colorectal cancer cells via activation of the ROS/JNK signaling pathway
10-31, doi: 10.1038/s41419-020-03136-y

【主编评语】来自上海长征医院的周琳、来自华东理工大学的刘建文与研究团队在Cell Death and Disease发表的最新研究发现，抑制自噬可通过失活ROS/JNK信号通路显著降低结直肠癌细胞中光动力疗法（PDT）介导的抗癌疗效。（@Lexi）

二羰基亲电试剂介导炎症诱导的胃肠癌形成

Gastroenterology[IF:17.373]

① 在胃炎、肠道鳞状上皮化生患者和幽门螺旋杆菌（H. pylori）感染的人胃组织类器官的胃上皮细胞核中，二羰基亲电试剂iso-levuglandins（isoLGs）加合物增加；② 在结肠炎、结肠炎相关异型增生、结肠炎相关癌症患者的组织中，以及AOM-DSS处理的C57BL/6小鼠异型增生的肿瘤组织中，isoLG加合物水平增加；③ 5-甲基-2-对羟基苄胺（EtHOBA）抑制H. pylori诱导的小鼠/沙鼠胃癌发展，降低isoLGs加合物水平、DNA损伤和体细胞突变频率。

Dicarbonyl Electrophiles Mediate Inflammation-Induced Gastrointestinal Carcinogenesis
11-13, doi: 10.1053/j.gastro.2020.11.006

【主编评语】Gastroenterology发表的一项最新研究发现，二羰基亲电试剂是炎症和体细胞基因组改变之间的联系，因此二羰基亲电试剂或可作为癌症化学预防的关键靶点。（@Lexi）

感谢本期日报的创作者：Lexi，szx

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