Science子刊：1岁菌群被"修正"，剖腹产儿也不易哮喘 | 热心肠日报

今天是第1646期日报。

Science子刊：剖腹产相关菌群变化可能增加儿童哮喘风险

Science Translational Medicine[IF:16.304]

① 纳入700名新生儿，记录其出生方式，并在出生后1周、1个月及1年对粪便菌群进行采样分析；② 与顺产婴儿相比，剖腹产与1周龄及1月龄时的肠道菌群组成显著变化相关，但1岁时两组婴儿的肠道菌群组成仅有微小差异；③ 对其中653名新生儿随访至6岁，48名（7%）患有哮喘，另有98名（15%）已从先前的哮喘中得到缓解；④ 对于在1岁时仍表现出剖腹产相关菌群特征的婴儿，其哮喘风险有所增加，但若1岁时菌群已恢复正常则哮喘风险无明显升高。

Delivery mode and gut microbial changes correlate with an increased risk of childhood asthma
11-11, doi: 10.1126/scitranslmed.aax9929

【主编评语】Science Translational Medicine上发表的一项前瞻性出生队列研究，对700名新生儿出生后1年内的肠道菌群变化进行分析，并在随访6年期间关注哮喘的发病。对于剖腹产婴儿，出生后1周及1个月的粪便菌群组成显著不同于顺产婴儿，而在出生后1年时这种差异变得很小。而对于部分在1岁时仍有着与顺产儿显著不同的菌群组成的剖腹产儿，其哮喘风险较高。这些发现提示，帮助剖腹产婴儿在1岁时恢复正常的肠道菌群发育和成熟，或有助于减少之后的哮喘风险。（@szx）

Nature子刊：肠道菌群协同MYC通路共同驱动急性肝衰竭

Nature Medicine[IF:36.13]

① 通过分析56527个单细胞转录组，构建ALF小鼠模型的细胞图谱；② 鉴定出先前未被定义过的星状细胞、内皮细胞、Kupffer细胞、单核细胞和中性粒细胞，并揭示了这些细胞互作以驱动ALF发展的机制；③ 在ALF中，肠道菌群可通过介导TLR信号通路，进一步激活MYC依赖性的星状细胞、内皮细胞、Kupffer细胞的转录程序；④ 药物阻断MYC或上游的TLR信号，或通过抗生素去除肠道菌群，可缓解小鼠的ALF表型；⑤ ALF患者的肝脏MYC表达上调。

Acute liver failure is regulated by MYC- and microbiome-dependent programs
10-26, doi: 10.1038/s41591-020-1102-2

【主编评语】急性肝衰竭（ALF）是一种突发性的，致死率极高的疾病，ALF发展过程中变化的细胞、基因以及肠道菌群的影响仍不清楚，因此治疗措施仅局限于肝移植以及辅助性的治疗。Nature Medicine上发表的一项研究，对肝衰竭小鼠模型单细胞转录组学进行分析，发现并定义了新的星状细胞、内皮细胞、Kupffer细胞的myc-依赖性的激活，并发现这些细胞的激活是由肠道菌群所介导的；同时，文章还发现了如Ly6Chi单核细胞在ALF肝组织中的浸润。该文章将单细胞转录组与肠道菌群结合，全方位的揭示了肠道菌群在ALF中的作用，为寻找设计通路特异性的干预药物的研究提供了有力的依据。（@szx）

国内团队：新冠肺炎患者的胃肠道及肝脏损伤（综述）

Signal Transduction and Targeted Therapy[IF:13.493]

① COVID-19患者可表现出多种胃肠道症状，TMPRSS2及TMPRSS4促进新冠病毒感染ACE2+肠道上皮细胞；② 部分COVID-19康复患者可表现出面部黑暗及皮肤暗沉，肝损伤是主要诱因；③ 导致COVID-19相关肝损伤的机制包括：药物诱导肝损伤、系统性炎症应答、缺氧缺血-再灌注损伤、新冠病毒对肝脏的直接毒性；④ 及时纠正原发疾病是保护COVID-19相关胃肠道及肝脏损伤的关键方法；⑤ 肠道微生态调节剂可预防二次细菌感染，严重COVID-19患者可考虑使用肝保护剂。

COVID-19-associated gastrointestinal and liver injury: clinical features and potential mechanisms
11-02, doi: 10.1038/s41392-020-00373-7

【主编评语】COVID-19患者在呼吸道症状之外，常表现出腹泻、恶心、呕吐、食欲降低等胃肠道症状，并可能发生COVID-19相关的肝损伤。复旦大学的孙仰白和Xianglin Hu与复旦大学中山医院的Chaomin Wu与团队在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表的一篇综述文章，详细介绍了COVID-19患者的胃肠道及肝脏损伤的表现及潜在机制。（@szx）

肠道ACE2表达水平与IBD患者的症状及预后相关

Gastroenterology[IF:17.373]

① 收集495名CD患者、387名UC患者及94名对照的小肠或结肠样本；② 与对照相比，CD患者的小肠ACE2表达水平显著降低，而UC患者的结肠ACE2表达水平显著升高；③ 小肠ACE2表达升高与年龄及BMI相关，并与较差的COVID-19结局相关；④ 在CD患者中，小肠ACE2表达降低与随后发展出的并发症相关；⑤ 在UC患者中，结肠ACE2表达升高与活动性疾病及需要接受抗TNF治疗相关；⑥ 在活动性CD及UC患者中，抗细胞因子治疗可恢复应答者的小肠及结肠的ACE2表达。

Altered intestinal ACE2 levels are associated with inflammation, severe disease and response to anti-cytokine therapy in IBD
11-05, doi: 10.1053/j.gastro.2020.10.041

【主编评语】新冠病毒受体ACE2在小肠中高表达。Gastroenterology上发表的一项最新研究，发现在IBD患者中，小肠或结肠中的ACE2表达变化与炎症、严重疾病相关，而接受优特克单抗（IL-12/IL-23单抗）治疗后的应答患者的肠道ACE2表达恢复正常。该研究结果可能解释了患有IBD的COVID-19患者接受抗细胞因子治疗后死亡率降低的原因。（@szx）

预测停用英夫利昔单抗后的克罗恩病复发风险

Gut[IF:19.819]

① 纳入102名停用英夫利昔单抗后的CD患者，对比短期复发（<6个月）及中/长期复发（>6个月）的患者的血清蛋白组学差异；② 鉴定出15种蛋白与短期复发相关，17种蛋白与中/长期复发相关，③ 短期复发风险与循环中肝脏产生的蛋白（包括急性期反应物、补体系统因子）的增加相关，部分血管生成相关因子、白细胞活化相关蛋白及补体系统因子与长期复发风险相关；④ 相比于传统标志物（C反应蛋白及粪便钙卫蛋白），新的标志物组合可更好地预测复发风险。

Discovery of biomarker candidates associated with the risk of short-term and mid/long-term relapse after infliximab withdrawal in Crohn’s patients: a proteomics-based study
10-26, doi: 10.1136/gutjnl-2020-322100

【主编评语】英夫利昔单抗停药后，一部分克罗恩病（CD）患者可经历中/长期缓解。来自Gut上发表的一项最新研究，通过对血清蛋白组学进行分析，鉴定出了一系列与停用英夫利昔单抗后的CD短期或中/长期复发风险相关的蛋白，基于新鉴定出的潜在生物标志物的组合，可比C反应蛋白或粪便钙卫蛋白更好地预测患者的复发风险。（@szx）

IBD患者的预期寿命与健康调整预期寿命

CMAJ[IF:7.744]

① 1996年到2011年，IBD患者的预期寿命显著增加，女性从75.5年增加至78.4年，男性从72.2年增加至75.5年；② 1996年到2008年，男性IBD患者的健康调整预期寿命显著增加了3.9年，而女性IBD患者的健康调整预期寿命无显著变化；③ 相比于非IBD对照，IBD患者的预期寿命较低，女性降低6.6-8.1年，男性降低5.0-6.1年；④ IBD患者的健康调整预期寿命也低于非IBD对照，女性降低9.5-13.5年，男性降低2.6-6.7年。

Life expectancy and health-adjusted life expectancy in people with inflammatory bowel disease
11-09, doi: 10.1503/cmaj.190976

【主编评语】来自CMAJ上发表的一项回顾性队列研究，分析了1996-2011年间IBD患者的预期寿命与健康调整预期寿命变化，以及IBD患者的预期寿命与健康调整预期寿命与非IBD对照的差异。尽管IBD患者的预期寿命近年来逐渐升高，但其预期寿命与健康调整预期寿命变化与非IBD对照仍显著较低。（@szx）

SLC39A8错义变体增加克罗恩病风险的机制

PNAS[IF:9.412]

① Slc39a8（A391T）错义突变与锰（Mn）水平降低和肠屏障功能受损有关；② Slc39a8（A391T）与上皮防御功能损伤有关，具体表现在糖蛋白屏障功能，如糖萼的跨膜粘蛋白和内粘液层的分泌粘蛋白减少等；③ 细菌侵入Slc39a8（A391T）小鼠的结肠内粘液层诱导孤立淋巴滤泡的成熟，与菌群驱动的无痛炎症相一致；④ Slc39a8（A391T）小鼠对DSS诱导的结肠炎更为敏感，这与其粘膜屏障功能受损有关；⑤ Mn的缺乏足以破坏肠道粘膜屏障功能；

A missense variant in SLC39A8 confers risk for Crohn’s disease by disrupting manganese homeostasis and intestinal barrier integrity
11-02, doi: 10.1073/pnas.2014742117

【主编评语】SLC39A8的单核苷酸突变导致编码错义的突变体A391T，其与帕金森病、神经精神病、心血管和代谢疾病以及克罗恩病等多种特征有关。PNAS近期发表的文章，构建了Slc39a8（A391T）错义突变小鼠，发现突变小鼠肠道中缺乏锰，且锰的缺乏与肠屏障功能受损有关，小鼠对结肠上皮损伤和病理性炎症更加敏感。（@爱的抉择）

SOD1抑制氧化应激以缓解结肠炎

Redox Biology[IF:9.986]

① SOD1缺失可导致严重氧化应激，伴随着体重降低、肠道上皮屏障破坏及抗氧化酶活性的降低，从而恶化DSS诱导的小鼠结肠炎；② SOD1缺失促进先天性免疫细胞向结肠的浸润，增加结肠中的中性粒细胞、单核细胞、促炎症性CD11c+巨噬细胞及CD11b+CD103-树突细胞，而减少抗炎症性CD206+巨噬细胞及CD11b− CD103+树突细胞；③ 在SOD1敲除小鼠中，口服灌胃解淀粉芽孢杆菌的SOD可通过抑制p38-MAPK/NF-κB信号，从而显著缓解DSS诱导的结肠炎。

SOD1 suppresses pro-inflammatory immune responses by protecting against oxidative stress in colitis
10-15, doi: 10.1016/j.redox.2020.101760

【主编评语】包括超氧化物自由基在内的活性氧在结肠炎中扮演重要角色，超氧化物歧化酶1（SOD1）可破坏体内的超氧化物自由基。Redox Biology上发表的一项最新研究，发现SOD1缺失可增强小鼠的氧化应激，并破坏肠道上皮屏障、降低抗氧化酶活性、增加促炎症性免疫细胞的结肠浸润，以恶化DSS诱导的小鼠结肠炎。而恢复SOD活性可抑制p38-MAPK/NF-κB信号介导的炎症与凋亡反应，从而缓解结肠炎。（@szx）

上海药物所：靶向结肠巨噬细胞的乳铁蛋白脂质体药物递送系统

Acta Pharmaceutica Sinica B[IF:7.097]

① 开发乳铁蛋白修饰的脂质体（LF-lipo）对广藿香醇进行搭载，靶向巨噬细胞治疗炎症性肠病；② LRP-1在M1巨噬细胞和结肠组织高表达，在正常组织和M2巨噬细胞低表达，LF-lipo/LRP-1互作介导M1的靶向递送药物；③ LF-lipo减少炎性细胞因子和ROS的水平，抑制MAPK/NF-κB通路，而且LF-lipo抑制NLRP3炎症小体的形成和随后的IL-1β激活；④ DSS诱导的结肠炎中，LF-lipo降低疾病活动指数、改善结肠功能和降低结肠内炎症细胞因子，具有更好的治疗效果。

Lactoferrin-mediated macrophage targeting delivery and patchouli alcohol-based therapeutic strategy for inflammatory bowel diseases
08-05, doi: 10.1016/j.apsb.2020.07.019

【主编评语】中科院上海药物研究所的陈东英、Bing Wang和黄永焯合作在Acta Pharmaceutica Sinica B上发表文章，利用乳铁蛋白对脂质体进行修饰（LF-lipo），通过乳铁蛋白与结肠巨噬细胞LRP-1的互作实现靶向细胞的药物递送。利用LF-lipo搭载广藿香醇治疗DSS诱导的结肠炎具有更好的治疗效果。LF-lipo或是一种高效且安全的巨噬细胞靶向药物递送的系统，可用于IBD的治疗。（@爱的抉择）

感谢本期日报的创作者：szx，orchid，爱的抉择

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