华人团队重要突破：“武装”益生菌，抵御有害菌 | 热心肠日报

今天是第1639期日报。

Science子刊：工程益生菌治疗艰难梭菌感染

Science Translational Medicine[IF:16.304]

① 工程化改造鲍氏酵母菌，使其可分泌由4种特异性重链抗体可变区（VHH）组成的融合蛋白——ABAB，可中和4种不同的艰难梭菌毒素；② 在CDI小鼠模型中，持续表达ABAB的鲍氏酵母菌（Sb-ABAB）的预防性给药可显著缓解肠道粘膜中的CDI相关炎症及组织损伤，并降低小鼠死亡率；③ Sb-ABAB的治疗性给药也可有效降低小鼠死亡率，并在复发性CDI小鼠模型中起到显著保护作用；④ 在CDI仓鼠模型中，Sb-ABAB的预防性给药仅能够稍稍增加仓鼠的存活率。

A probiotic yeast-based immunotherapy against Clostridioides difficile infection
10-28, doi: 10.1126/scitranslmed.aax4905

【主编评语】Science Translational Medicine上近期发表了来自美国马里兰大学Hanping Feng团队主导的一项研究，基于鲍氏酵母菌，开发了一种可分泌针对艰难梭菌毒素的特异性中和抗体的工程益生菌。口服这种用抗体“武装”的工程益生菌，在艰难梭菌感染（CDI）小鼠模型中可起到显著的预防及治疗作用，并对复发性CDI也有很好的治疗效果；此外，由于使用的是酵母益生菌，可以单独使用也可以与抗生素治疗联合使用，具有临床应用潜力。（@szx）

CRIg+巨噬细胞抑制肠道细菌DNA诱导的组织炎症及胰岛素抵抗

Gastroenterology[IF:17.373]

① 含有肠道菌群DNA的胞外囊泡（mEV）易位，导致细菌DNA在肥胖小鼠的肝脏、骨骼肌、脂肪组织及肥胖患者的肝脏中富集；② 肝脏CRIg+巨噬细胞（主要表达于Kupffer细胞）可通过补体C3依赖性调理作用以清除循环中的mEV，喂食高脂饮食可导致肝脏CRIg+巨噬细胞显著减少；③ 敲除CRIg+导致mEV易位进入不同代谢组织，以诱导组织炎症及胰岛素抵抗，cGAS/STING通路在其中发挥关键作用；④ 去除菌群DNA可抑制mEV的致病性。

CRIg+ macrophages prevent gut microbial DNA-containing extracellular vesicle-induced tissue inflammation and insulin resistance
11-01, doi: 10.1053/j.gastro.2020.10.042

【主编评语】肝脏CRIg+巨噬细胞在循环细菌及其产物的清除中发挥重要作用。来自Gastroenterology上发表的一项最新研究，发现在肥胖小鼠中，高脂饮食喂养显著减少了肝脏CRIg+巨噬细胞，导致含有肠道菌群DNA的胞外囊泡易位，使细菌DNA在肝脏、骨骼肌等组织中富集，从而诱导组织炎症及胰岛素抵抗。在肥胖患者的肝脏中，也可观察到细菌DNA水平的增加。（@szx）

食物过敏患者的肠道菌群变化

Genome Medicine[IF:10.675]

① 纳入233名食物过敏（66名牛奶过敏、38名芝麻过敏、71名花生过敏、58名坚果过敏）患者及58名对照，分析粪便菌群的差异；② 患者的肠道菌群α-多样性及β-多样性均显著不同于对照，不同类型的患者的菌群特征及功能通路不同；③ 对照的肠道菌群中Prevotella copri富集，短链脂肪酸水平显著高于患者，Prevotella copri与乙酸盐、丙酸盐及丁酸盐的水平相关；④ 基于菌群差异可显著区分患者与对照，利用监督学习算法可进一步区分不同类型的患者。

Microbial signature in IgE-mediated food allergies
10-27, doi: 10.1186/s13073-020-00789-4

【主编评语】Genome Medicine上发表的一项队列研究结果，对比分析了233名食物过敏患者（包括牛奶、芝麻、花生及坚果过敏）及58名对照的肠道菌群多样性、组成及功能差异，发现对不同类型食物过敏的患者有着特定的肠道菌群组成及功能。另外，基于菌群差异可显著区分食物过敏患者及对照，并可区分不同类型的食物过敏患者。（@szx）

国内团队：短链脂肪酸增强巨噬细胞的致病菌清除能力

mSystems[IF:6.633]

① 广谱抗生素去除小鼠肠道菌群，可恶化肺炎克雷伯菌诱导的肺部损伤、增加肺部细菌负荷并降低存活率；② 抗生素处理损伤肺泡巨噬细胞功能、改变盲肠代谢组（包括短链脂肪酸失调）及肠道菌群组成；③ 口服短链脂肪酸减少肺炎克雷伯菌感染诱导的小鼠死亡，降低肺部及血液细菌负荷，改善肺部病变；④ 机制上，短链脂肪酸激活GPR43以上调LAMTOR2（促进吞噬体/溶酶体融合，增强ERK磷酸化），从而增加巨噬细胞对肺炎克雷伯菌的内化及清除能力。

Microbiota-Derived Short-Chain Fatty Acids Promote LAMTOR2-Mediated Immune Responses in Macrophages
11-03, doi: 10.1128/mSystems.00587-20

【主编评语】安徽医科大学第一附属医院的李家斌团队、安徽医科大学的徐德祥团队及Yanhu Lan团队在mSystems上发表的一项最新研究，发现去除肠道菌群可导致肺泡巨噬细胞功能受损，并恶化小鼠的肺炎克雷伯菌感染。而补充肠道菌群代谢产生的短链脂肪酸可激活GPR43，并通过LAMTOR2依赖性信号通路增强巨噬细胞对肺炎克雷伯菌的内化及清除，从而缓解致病菌感染诱导的小鼠肺部损伤及死亡。（@szx）

菌群抗原诱导T细胞耐受的机制

Mucosal Immunology[IF:6.726]

① 自身抗原可诱导CD4+ CD44- Foxp3− naive T（Tn）细胞失能，成为CD4+ CD44+ Foxp3− CD73+ FR4+无能T（Tan）细胞；② 缺乏pTreg但有完整tTreg的小鼠的外周淋巴器官中Tan细胞的数量显著升高，提示大多数Tn细胞的失能发生在完全转换为Treg之前；③ Treg诱导的T细胞失能依赖于Foxp3，并维持对菌群抗原的耐受性，来自Akk菌的抗原可诱导T细胞失能，并驱动Tn细胞转换为Treg；④ 机制上，Treg诱导的T细胞失能部分依赖于连接蛋白43（connexin 43）。

Self and microbiota-derived epitopes induce CD4+ T cell anergy and conversion into CD4+Foxp3+ regulatory cells
11-02, doi: 10.1038/s41385-020-00349-4

【主编评语】T细胞失能的诱导是产生免疫耐受的重要机制。Mucosal Immunology上发表的一项最新研究，揭示了T细胞免疫耐受产生的机制：菌群抗原可诱导naive T失能，并最终转换为Treg，以维持对菌群抗原的免疫耐受，而这一过程依赖于Foxp3+ Treg的参与。（@szx）

菌群代谢物或提高小鼠对应激性焦虑和抑郁的恢复力

Brain Behavior and Immunity[IF:6.633]

① 益生菌和富含多酚的合生元联用，减弱回肠和前额叶皮层的慢行应激炎症反应，提高雄性小鼠从抑郁和焦虑样行为中恢复的能力；② 这种功效或与合生元代谢物——4-羟基苯丙酸、4-羟基苯乙酸和咖啡酸有关；③ 小鼠的行为异常与回肠内免疫细胞的强激活和招募有关，同时激活前额叶皮层和海马的炎症小体通路，还上调肝、回肠中Th17与Treg的比值；④ 联合治疗改善回肠和大脑中应激性免疫和行为异常，其代谢产物通过芳基烃受体促进抗炎活性。

Microbiota metabolites modulate the T helper 17 to regulatory T cell (Th17/Treg) imbalance promoting resilience to stress-induced anxiety- and depressive-like behaviors
10-21, doi: 10.1016/j.bbi.2020.10.013

【主编评语】慢行应激会破坏免疫稳态，而肠道微生物代谢产物则会减弱炎症，从而提高机体对应激诱导的免疫和行为异常的恢复能力。Brain Behavior and Immunity近期发表的文章，发现益生菌和富含多酚的后生元联用可减轻机体回肠和大脑中应激性免疫和行为异常，描述了一种新的联合生物治疗慢性应激性行为损伤的方法，同时定义了肠道微生物-宿主相互作用调节周围和脑免疫系统的潜在机制。（@爱的抉择）

国内团队：LSECtin-mTOR互作介导巨噬细胞促进肠道修复

Cell Death and Disease[IF:6.304]

① 通过免疫沉淀和质谱发现C型凝集素受体家族成员LSECtin与mTOR相互作用；② 体内和体外实验表明，LSECtin促进mTORC1信号的激活；③ 吞噬凋亡细胞增强LSECtin与mTOR之间的相互作用，增加巨噬细胞中LSECtin诱导的mTORC1的活化；④ 吞噬凋亡细胞激活mTORC1信号，进而促进巨噬细胞产生抗炎和组织生长因子，有助于上皮细胞增殖并促进组织稳态的重建；⑤ LSECtin促进结肠巨噬细胞中mTORC1的活化并改善DSS诱导的结肠炎。

Activation of mTORC1 by LSECtin in macrophages directs intestinal repair in inflammatory bowel disease
10-26, doi: 10.1038/s41419-020-03114-4

【主编评语】国家蛋白质科学中心的唐丽和复旦大学的贺福初与团队，在Cell Death and Disease上发表文章，发现巨噬细胞吞噬凋亡细胞，增强LSECtin与mTOR互作，促进mTOR激活，诱导产生抗炎/组织生长因子，指导DSS诱导结肠炎的肠道修复。揭示出吞噬凋亡细胞诱发巨噬细胞促修复表型的机制。（@爱的抉择）

乳糜泻诊断的潜在生物标志物

Gastroenterology[IF:17.373]

① 14名乳糜泻患者随机平均分为2组，每日分别摄入3g或10g谷蛋白，持续14天；② 相比于干预前，摄入10g（而非3g）谷蛋白，可显著降低绒毛高度/隐窝深度（Vh:Cd），增加胶囊内镜下的肠病分数、肠道归巢CD8+ T细胞、上皮内白细胞计数、HLA-DQ2限制性谷蛋白特异性CD4+ T细胞；③ 2种剂量的谷蛋白摄入均可诱导乳糜泻症状及血浆IL-2水平升高，IL-2是急性谷蛋白暴露后最早且最敏感的标志物。

Evaluating Responses to Gluten Challenge: A Randomized, Double-Blind, 2-Dose Gluten Challenge Trial
10-29, doi: 10.1053/j.gastro.2020.10.040

【主编评语】谷蛋白摄入被用于诊断乳糜泻，但诊断依赖于谷蛋白诱导的组织学变化。Gastroenterology上发表的一项随机双盲试验，14名通过活检样本确诊的乳糜泻患者每天分别摄入3g或10g谷蛋白，发现谷蛋白摄入可引起包括CD8+ T细胞、CD4+ T细胞、IL-2等多种标志物的变化，基于这些标志物，通过低剂量、短时长的谷蛋白摄入进行非侵入式的乳糜泻诊断成为可能。（@szx）

NEJM：治疗嗜酸性胃炎和十二指肠炎的抗体药物

New England Journal of Medicine[IF:74.699]

① 纳入65名患者（嗜酸性胃炎、十二指肠炎或二者皆有），接受每月4次高、低剂量AK002（一种抗Siglec-8抗体）或安慰剂；② AK002使胃肠道嗜酸性粒细胞计数平均降低86％，而安慰剂组为9％；③ AK002组患者有治疗反应的比例为63％，安慰剂组仅为5％；④ AK002组的总症状评分降低48％，而在安慰剂中降低22％；⑤ AK002组的相关不良事件与安慰剂相似，但AK002组发生轻度至中度输注相关反应的患者比例更高，合并AK002组为60％，安慰剂组为23％。

Anti–Siglec-8 Antibody for Eosinophilic Gastritis and Duodenitis
10-22, doi: 10.1056/NEJMoa2012047

【主编评语】嗜酸性胃炎和十二指肠炎的特点是胃肠道粘膜嗜酸性粒细胞增多，慢性炎症，生活质量下降，目前缺乏有效的治疗方法。研究显示，肥大细胞的活性或与疾病的发病机制有关。AK002是一种抗Siglec-8抗体，可清除嗜酸性粒细胞且抑制肥大细胞，动物模型研究中显示出治疗嗜酸性胃炎和十二指肠炎的潜力。New England Journal of Medicine近期发表的文章，报道了利用AK002治疗嗜酸性胃炎和十二指肠炎的2期临床试验。结果显示，AK002减少胃肠道嗜酸性粒细胞和相关症状，但需注意AK002治疗中，输注相关副作用事件比安慰剂组高。（@爱的抉择）

感谢本期日报的创作者：szx，爱的抉择，Unbroken

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