浙大二院GUT发文：菌群如何促肠炎转癌 | 热心肠日报

今天是第1638期日报。

浙大二院：肠道菌群与巨噬细胞互作，促进肠炎相关大肠癌发生

Gut[IF:19.819]

① 在小鼠结肠炎相关肿瘤模型中，结直肠癌（CRC）发生之前出现结肠单核细胞样巨噬细胞（MLM）积累现象，且受CCL2/CCR2调控；② 菌群来源脂多糖（LPS）可激活上皮细胞Toll样受体4（TLR4）并导致上皮细胞CCL2上调；③ LPS进一步刺激MLM中白细胞介素1β（IL-1β）生成，诱导产生IL-17的辅助性T细胞激活，从而促进炎症反应；④ 与人类结肠炎和CRC相关的微生物组成改变、在人结肠炎相关肿瘤发生过程中的转录组演变和免疫应答，支持以上观察结果。

Cross-talk between the gut microbiota and monocyte-like macrophages mediates an inflammatory response to promote colitis-associated tumourigenesis
10-29, doi: 10.1136/gutjnl-2020-320777

【主编评语】巨噬细胞是结肠肿瘤微环境中比例最高的细胞之一，单核细胞、巨噬细胞与肠道菌群之间关系密切。肠道菌群改变与肿瘤发展有关，但其潜在机制尚不清楚。浙江大学医学院附属第二医院邱福铭、黄建与研究团队在Gut发表的最新研究发现，肠道菌群以脂多糖（LPS）作为触发器，以趋化因子依赖的方式调节单核细胞样巨噬细胞的积累，并产生癌前炎症环境，促进肿瘤发生。（@Lexi）

肠道菌群失调诱导遗传易感性小鼠的白血病发生

Blood[IF:17.543]

① pB-ALL遗传易感性小鼠模型（造血细胞携带Pax5+/-或ETV6-RUNX1融合基因）的肠道菌群发生显著变化；② 在pB-ALL小鼠模型中，在有感染性刺激源的情况下，抗生素处理无法抑制pB-ALL的发生；③ 在无感染性刺激源的情况下，生命早期抗生素处理即可诱导白血病发生，且不依赖于T细胞；④ 发展出白血病的Pax5+/-小鼠与健康Pax5+/-小鼠的肠道菌群组成不同，导致血清代谢组的显著差异。

An intact gut microbiome protects genetically predisposed mice against leukemia
10-29, doi: 10.1182/blood.2019004381

【主编评语】尽管有1-5%的儿童为前体B细胞淋巴细胞白血病（pB-ALL）遗传易感性，但不到1%的风险基因携带者最终发展为pB-ALL。来自Blood上发表的一项最新研究，发现在pB-ALL小鼠模型中，抗生素处理导致的肠道菌群失调可在无感染性刺激源的情况下，诱导白血病的发生。该研究结果提示，共生菌群紊乱（而非特定细菌感染）促进了遗传易感性个体的白血病发生。（@szx）

复旦团队：根据UGT1A1基因型指导大肠癌放化疗用药

Journal of Clinical Oncology[IF:32.956]

① 纳入360名临床T3-4和/或N+直肠腺癌患者，二磷酸尿苷葡萄糖苷转移酶1A1（UGT1A1）基因型为*1*1或*1*28的患者随机分配到对照和实验组；② 对照组接受放疗+卡培他滨+奥沙利铂治疗，实验组接受放疗+卡培他滨+伊立替康（*1*1患者为80mg/m2，*1*28患者为65mg/m2）；③ 对照和实验组分别有87%和88%患者接受手术，病理完全缓解率分别为15%和30%，分别有4例和6例患者达到完全临床反应，3-4级毒副反应分别为6%和38%，手术并发症发生率无明显差异。

Multicenter, Randomized, Phase III Trial of Neoadjuvant Chemoradiation With Capecitabine and Irinotecan Guided by UGT1A1 Status in Patients With Locally Advanced Rectal Cancer
10-29, doi: 10.1200/JCO.20.01932

【主编评语】根据二磷酸尿苷葡萄糖苷转移酶1A1（UGT1A1）基因型区分大肠癌化疗药物伊立替康使用剂量可改善患者病理完全缓解（pCR）率。复旦大学附属肿瘤医院章真团队与合作者在Journal of Clinical Oncology发表最新研究，在一项随机、开放标签、多中心、III期试验中进一步探究术前伊立替康联合卡培他滨同步放化疗治疗局部进展期直肠癌疗效。该研究发现，相比以卡培他滨为基础的新辅助放化疗，在UGT1A1基因型引导下增加伊立替康，可使pCR率从15%提高到30%，但伊立替康的毒性更大，尤其是白细胞减少、中性粒细胞减少和腹泻。（@Lexi）

南方医科大学：钙离子通道阻断剂抑制大肠癌发展

Cell Reports[IF:8.109]

① 钙离子通道阻断剂硝苯地平（NIFE）抑制结直肠癌（CRC）细胞增殖和侵袭；② NIFE下游分子NFAT2是钙离子依赖基因，通过去磷酸化并转运到细胞核中激活，可在体内外促进CRC发展；③ LASP1通过与NFAT2互作激活AKT通路，从而促进NFAT2进入细胞核内激活；④ NFAT2与STAT3形成复合物，提高下游效应因子表达，如COPS5、TWIST1、MMP2、PD-L1等；⑤ NIFE通过NFAT2依赖的方式抑制T细胞上PD-1表达，重新激活肿瘤免疫监测，或增强基于PD-1的抗肿瘤免疫治疗。

Calcium Channel Blocker Nifedipine Suppresses Colorectal Cancer Progression and Immune Escape by Preventing NFAT2 Nuclear Translocation
10-27, doi: 10.1016/j.celrep.2020.108327

【主编评语】钙通道的异常激活在肿瘤发生发展中起着至关重要的作用。然而，靶向钙通道的抑制剂在肿瘤进展和免疫调节中的作用尚不清楚，其临床应用仍然有限。来自南方医科大学的赵亮、丁彦青与研究团队在Cell Reports发表最新研究，发现钙离子通道阻断剂硝苯地平（NIFE）通过影响肿瘤细胞本身和抗肿瘤免疫，在晚期结直肠癌的治疗中发挥作用。（@Lexi）

南方医院：可抑制结直肠癌的天然产物

Free Radical Biology and Medicine[IF:6.17]

① 选取4个与结直肠癌细胞生长及转移相关的蛋白（PRL3、CLIC4、THBS2及BGN）作为靶点；② 筛选出5种小分子可结合其中一种蛋白靶点，3种小分子（大果桉醛I、西地那非及穿心莲内酯）可结合两种蛋白靶点；③ 大果桉醛I对结直肠癌细胞的抑制率最高，可有效抑制结直肠癌细胞的增殖及集落形成；④ 在皮下接种结直肠癌细胞的裸鼠中，大果桉醛I抑制肿瘤形成；⑤ 机制上，大果桉醛I破坏结直肠癌细胞的细胞骨架、促进凋亡、降低激酶活性、抑制DNA错配修复。

The inhibition of colorectal cancer growth by the natural product macrocarpal I
10-31, doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2020.10.317

【主编评语】南方医科大学的齐鲁、丁彦青与团队在Free Radical Biology and Medicine上发表的一项最新研究，筛选出一种可在体外及体内有效抑制结直肠癌生长的小分子天然产物——大果桉醛I（Macrocarpal I），后者主要来自于植物体内，可通过破坏细胞骨架、促进细胞凋亡、降低激酶活性、抑制DNA错配修复相关基因的表达等方式起到抑制结直肠癌细胞增殖的作用。（@szx）

抑制大肠癌CXCR4通路或可激发患者综合免疫应答

PNAS[IF:9.412]

① 对人类各种免疫细胞系进行趋化性分析发现，CXCL12刺激的CXCR4信号可抑制由CXCR1、CXCR3、CXCR5、CXCR6和CCR2分别介导的免疫细胞直接迁移；② 在微卫星稳定（MSS）的结直肠癌（CRC）和胰腺导管腺癌（PDA）临床试验中，使用小分子抑制剂AMD3100（普乐沙福）抑制CXCR4可诱导患者综合免疫应答（INTIRE）；③ 这种INTIRE也发生在肾移植排斥反应、抗PD1抗体治疗下的黑色素瘤临床反应，以及微卫星不稳定CRC中。

CXCR4 inhibition in human pancreatic and colorectal cancers induces an integrated immune response
10-30, doi: 10.1073/pnas.2013644117

【主编评语】微卫星稳定（MSS）的结直肠癌（CRC）和胰腺导管腺癌（PDA）患者对T细胞检查点抑制剂的免疫治疗没有反应。在小鼠和人胰腺癌中，抑制趋化因子受体CXCR4并阻断PD-1/PD-L1 T细胞检查点可诱导T细胞浸润和抗癌反应。最新发表在PNAS的研究发现，CXCR4信号通过损害介导免疫细胞瘤内积聚的趋化因子受体的功能，导致人PDA和CRC的免疫抑制。使用小分子抑制剂AMD3100（普乐沙福）抑制CXCR4可诱导患者综合免疫应答（INTIRE），这是患者对T细胞免疫检查点抑制治疗有反应的征兆。（@Lexi）

热量限制或改善大肠癌化疗效果

Clinical Pharmacology and Therapeutics[IF:6.565]

① 纳入27名实体瘤患者，包括转移性结直肠癌（26%）、食管癌（26%）和胆管癌（21%）；② 患者随机分配，在第一或第二个伊立替康治疗周期前进行蛋白质/热量限制（PCR）或正常饮食（ND）；③ 健康肝脏（HL）或肝转移（LM）患者肝脏中伊立替康及其代谢物SN-38的暴露程度均不受PCR或ND影响；④ 相比ND患者，PCR患者血浆中伊立替康及SN-38的AUC0‐24h分别增加7.1%（P=0.04）和50.3%（P<0.001）；⑤ 3级以上毒性在PCR和ND患者中无显著差异。

Effects of protein and calorie restriction on the metabolism and toxicity profile of irinotecan in cancer patients
10-29, doi: 10.1002/cpt.2094

【主编评语】临床前数据表明，蛋白质和热量限制（PCR）可能提高药物治疗耐受性，且不损害抗肿瘤作用。发表在Clinical Pharmacology and Therapeutics的研究发现，在伊立替康治疗周期前对实体瘤患者进行PCR，可显著增加患者血浆中伊立替康代谢物SN-38的浓度，但不影响药物毒性。（@Lexi）

国内团队：近30年的中国食管癌负担、趋势及风险因素

Journal of Hematology and Oncology[IF:11.059]

① 1990-2017年，中国食管癌的年龄标准化发病率（ASIR）及年龄标准化死亡率（ASDR）有所降低；② 2017年，中国共登记234,624例食管癌病例及212,586例食管癌死亡，ASIR及ASDR分别为12.23及11.25/10万人，伤残调整寿命年（DALY）为4,464,980，年龄标准化DALY率为222.58/10万人；③ 中国的食管癌ASIR、ASDR及年龄标准化DALY率为日本及韩国的2倍；④ 吸烟及喝酒为中国男性食管癌的主要风险因素，高BMI及低水果摄入为中国女性的食管癌主要风险因素。

Burden, trends, and risk factors of esophageal cancer in China from 1990 to 2017: an up-to-date overview and comparison with those in Japan and South Korea
11-02, doi: 10.1186/s13045-020-00981-4

【主编评语】浙江大学医学院附属第一医院的代志军团队与西安交通大学附属第二医院的康华峰团队在Journal of Hematology and Oncology上发表的一项最新研究，总结了1900-2017年间的中国食管癌流行病学数据：近30年间，中国的食管癌发病率、死亡率及伤残调整寿命年逐渐降低，但中国的食管癌负担仍显著高于日本及韩国；吸烟、喝酒、肥胖、饮食等是中国食管癌的主要风险因素。（@szx）

减轻免疫治疗相关肠炎的新策略

Journal for ImmunoTherapy of Cancer[IF:9.913]

① 使用Fc效应的抗CTLA4抗体（而不是Fc突变体或缺失体）对小鼠进行持续7周的治疗可引起小鼠小肠结肠炎；② 抗CTLA4抗体Fc效应功能引起小鼠肠道炎症，T细胞和巨噬细胞是抗PD1/CTLA4介导的肠炎关键驱动因子；③ Fc效应的抗CTLA4抗体不会清除结肠固有层中的调节性T细胞；④ 将Fc突变或缺失体的CTLA4拮抗剂与PD-1阻断剂联合使用可产生较强的抗肿瘤疗效，这表明CTLA4/PD-1联合使用并不需要Fc效应。

Antitumor efficacy of combined CTLA4/PD-1 blockade without intestinal inflammation is achieved by elimination of FcγR interactions
10-30, doi: 10.1136/jitc-2020-001584

【主编评语】CTLA4/PD-1联合阻断可提高黑素瘤临床疗效，同时也会引起免疫相关不良事件（irAE）。由于缺乏能够模拟这些临床事件的动物模型，对免疫检查点阻断治疗引起的irAE机制的研究一直受到阻碍。发表在Journal for ImmunoTherapy of Cancer的研究通过长时间使用Fc活性的抗CTLA4抗体，建立了免疫检查点阻断介导的小鼠小肠结肠炎模型。该研究表明，使用不具有Fc效应功能的CTLA4拮抗剂可以减轻与抗CTLA4抗体治疗相关的肠道炎症，但同时在PD-1阻断作用下仍保持有效的抗肿瘤活性。（@Lexi）

感谢本期日报的创作者：Lexi，szx

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