今日Nature：聚焦饮食和菌群等对血液代谢物的影响 | 热心肠日报

今天是第1641期日报。

Nature：血液代谢物，饮食和菌群是关键源头？

Nature[IF:42.778]

① 测量491名健康人的1251个血清代谢物，通过机器学习构建基于遗传、肠道菌群、临床参数、饮食、生活方式和人体测量数据等的模型，能显著预测76%的血清代谢物；② 饮食、临床参数和菌群的预测力较强，分别能显著解释335、337和182个代谢物的水平，大部分基于菌群的代谢物预测在另两个独立队列中得到验证；③ 饮食和菌群对代谢物的预测存在相互重叠和彼此独立之处；④ 在一项小型临床试验中，验证了吃全麦面包与血液胞嘧啶和甜菜碱升高的因果关系。

A reference map of potential determinants for the human serum metabolome
11-11, doi: 10.1038/s41586-020-2896-2

【主编评语】血液中的代谢物与很多疾病存在关联，哪些因素能预测甚至决定这些代谢物的水平？Nature最新发表了来自以色列魏茨曼科学研究所Eran Segal团队主导的研究，通过机器学习算法，研究了遗传、肠道菌群、临床参数、饮食、生活方式和人体测量学等因素与1251种血液代谢物的关系，表明饮食和菌群是这些代谢物的关键预测因子。这些发现对于深入探究血液代谢物的决定因素和机制，以及开发操纵特定代谢物以改善健康的干预方法，有重要参考价值。（@mildbreeze）

Nature：国内团队揭示餐后胆固醇合成的关键途径

Nature[IF:42.778]

① 进食后，去泛素化酶USP20能稳定HMGCR（肝脏胆固醇合成途径的限速酶），从而促进胆固醇合成；② 机制上，餐后胰岛素和糖水平的升高，能激活mTORC1对USP20的S132和S134位点进行磷酸化，这促进了USP20与HMGCR复合体的结合，抑制HMGCR的降解；③ 小鼠中，敲除肝脏USP20或使用其抑制剂，能减少高脂喂养引起的体重增加、降低血脂和肝脂、改善胰岛素敏感性、增加能量消耗；④ USP20抑制剂或能降胆固醇并改善相关代谢疾病。

Feeding induces cholesterol biosynthesis via the mTORC1–USP20–HMGCR axis
11-11, doi: 10.1038/s41586-020-2928-y

【主编评语】胆固醇过高等血脂紊乱，与多种代谢疾病密切相关。哺乳动物中，胆固醇的生物合成在进食后增加，在禁食时被抑制，但背后的调控机制尚不清楚。Nature最新发表了武汉大学宋保亮团队的研究，揭示了mTORC1–USP20–HMGCR途径在餐后胆固醇生物合成中的关键作用，为治疗相关代谢疾病提供了新的干预靶点。（@mildbreeze）

张发明团队：过去20年全球粪菌移植安全性数据

Alimentary Pharmacology and Therapeutics[IF:7.515]

① 分析全球2000-2020年间129项研究所含FMT不良事件（AE）；② 首次将FMT相关AE分类为微生态相关和移植途径相关AE，并确立肠黏膜屏障受损微生态相关严重AE的原因；③ FMT相关AE总发生率为19%，腹泻（10%）和腹部不适/疼痛/痉挛（7%）最常见，严重不良事件（SAE）发生率为1.4%，0.99%为微生态相关AE；④ 所有SAE均发生于肠粘膜屏障受损患者，上消化道途径AE及SAE发生率高于下消化道途径，结肠TET（经内镜肠道植管术）是最安全的给入途径。

Systematic review: the global incidence of faecal microbiota transplantation‐related adverse events from 2000 to 2020
11-07, doi: 10.1111/apt.16148

【主编评语】粪菌移植（FMT）的安全性一直备受关注，最近，Alimentary Pharmacology & Therapeutics发表了张发明团队联合Colleen R Kelly、Gianluca Ianiro、Giovanni Cammarota教授就FMT全球不良事件的系统性综述。本文纳入129项研究，包括了4241例患者，5688例次FMT，从全球角度，回顾FMT过去20年的发展和安全性，由中国、意大利、美国在本领域的3个核心专家团队联合回答并提出系列新概念。重点是：1.粪菌移植在过去20年发表的论文报告的安全性数据；2.在洗涤菌群移植方法学南京共识基础上，继续明确粪菌移植相关不良事件分为：移植途径相关和微生态相关两类；3.首次数据分析表明，严重不良事件发生都发生在肠黏膜屏障受损患者人群。（@mildbreeze）

大连医科大学：医务工作者的肠道菌群变化

Clinical Microbiology and Infection[IF:7.117]

① 对比分析95名长期（超过1年）医务工作者、80名短期（1-3个月）医务工作者及80名健康非医务工作者的粪便菌群；② 乳杆菌属、丁酸弧菌属及瘤胃球菌属等在短期医务工作者的肠道菌群中富集；③ 小杆菌属、韦荣球菌属及嗜胆菌属等在长期医务工作者的肠道菌群中富集；④ 相比于非ICU员工，ICU员工肠道菌群中的小杆菌属、肠杆菌科及假单胞菌属等富集；⑤ 相比于护士，住院医师肠道菌群中的拟杆菌属及瘤胃球菌属减少。

Comparison of the gut microbiota of short-term and long-term medical workers and nonmedical controls: a cross-sectional analysis
11-04, doi: 10.1016/j.cmi.2020.10.033

【主编评语】医院环境与致病菌及抗生素耐药性的富集与交换相关，但医院环境如何影响医院职工的共生菌群群落尚未明确。大连医科大学的Qiu-Long Yan团队与大连医科大学附属第一医院的万献尧团队在Clinical Microbiology and Infection上发表的一项横断面队列研究结果，对比鉴定了长期医务工作者、短期医务工作者及非医务工作者的肠道菌群组成差异，并发现不同职务的医务工作者（包括ICU员工 vs. 非ICU员工、住院医师 vs. 护士）的肠道菌群组成也有所不同。（@szx）

肝脏自噬-肠道菌群互作调控肝损伤

CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology[IF:7.076]

① 敲除自噬关键基因Atg5导致肝脏中特异性自噬缺陷（Atg5∆hep），导致肝损伤和肠道胆汁酸（BAs）成分的改变，牛磺结合型BAs比例较低，而未结合BAs比例较高；② 抗生素的处理可加剧Atg5∆hep导致的肝损伤；③ Atg5∆hep小鼠中BA代谢菌（包括乳酸杆菌等）被富集，且改变肠道菌群的组成，通过FXR增加回肠FGF15的表达，FGF15通过FGFR4抑制BA的合成，缓解肝损伤；④ 过表达FGF15缓解Atg5∆hep肝脏的病理特征，而阻断FGFR4信号通路可加剧肝损伤；

Hepatic autophagy deficiency remodels gut microbiota for an adaptive protection via FGF15-FGFR4 signaling
10-23, doi: 10.1016/j.jcmgh.2020.10.011

【主编评语】CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology近期发表的文章，发现肝脏自噬功能的缺失会影响肠道环境，导致肠道失调，而这些变化通过FGF15-FGFR4信号提供了一种适应性保护对抗肝损伤。这提示我们在肝损伤的情况下使用抗生素可能会通过肠-肝轴产生不良的后果。（@爱的抉择）

鸵鸟雏鸟高死亡率或与菌群失调有关

Microbiome[IF:11.607]

① 对3月龄内患病鸵鸟雏鸟回肠、盲肠、结肠菌群分析显示，其死亡率与菌群紊乱特别是低α多样性相关；② 此种关系在回肠最显著且贯穿始终，而在盲肠、结肠则随着年龄增长而减弱；③ 患病鸵鸟肠道菌群中肠杆菌科、消化链球菌科、紫单胞菌科及梭菌属致病共生菌急剧增殖，而S24-7、毛螺菌科等“有益”共生菌则丰度下降；④ 环境微生物分析显示致病共生菌未污染食物、水和土壤，但在孵化不久就出现在粪便中，导致雏鸟数周后的高死亡率。

Early-life gut dysbiosis linked to juvenile mortality in ostriches
10-12, doi: 10.1186/s40168-020-00925-7

【主编评语】菌群失调导致的肠道、自体免疫疾病在脊椎动物包括小鼠、人类IBD中被充分验证。但我们对于非模型动物的菌群紊乱、个体发育与疾病的关系则知之尚少。最新发表的肠道微生物组文章表明，在鸵鸟这种相对长寿的大型禽类中，出生前三个月的死亡率非常高，或可由肠道菌群紊乱导致。值得思考的是鸵鸟肠道菌群失调的特征、致病共生菌和“有益”共生菌的变化模式与人类相似。或许在进化过程中，致病“肠型”在不同物种间相对恒定？（@solo）

Nature子刊：地球微生物组的基因组目录

Nature Biotechnology[IF:36.558]

① 不同生境的10,450个全球分布的宏基因组进行组装和分箱，回收了超过52,000个由宏基因组组装的基因组(MAG)，以捕获地球生物群系中细菌和古细菌基因组多样性的广度；② 地球微生物基因组(GEM)目录大大扩展了细菌和古细菌的已知系统发育多样性，增加了宏基因组测序读长的使用率，具有丰富的生物合成潜力，并改善了未培养病毒的宿主分配；③ GEM目录将成为未来代谢和以基因组为中心的数据挖掘和实验验证的宝贵资源。

A genomic catalog of Earth’s microbiomes
11-09, doi: 10.1038/s41587-020-0718-6

【主编评语】鸟枪基因组的细菌和古细菌基因组的重建使人们对生态学以及与环境和宿主相关的微生物群落的进化有了深入的了解。本文中，作者将这种方法应用于从覆盖整个地球各大洲和海洋的不同栖息地收集的10,000多个宏基因组。该综合目录包括52,515个由宏基因组组装的基因组，它们代表跨越135个门的12,556个新的候选物种水平的操作分类单位。该目录将已知细菌和古细菌的系统发育多样性扩展了44％，可广泛用于简化的比较分析，交互式探索，代谢建模和批量下载。作者演示了这一集合的效用，用于了解次级代谢物的生物合成潜力和解决成千上万的新宿主与未被培养的病毒的联系。该资源强调了以基因组为中心的方法在揭示影响生态系统过程的未培养微生物的基因组特性方面的价值。（@刘永鑫-中科院-宏基因组）

Cell子刊：FOXO/Notch轴调控线粒体，从而影响肠干细胞的分化

Cell Metabolism[IF:21.567]

① 类器官和小鼠实验都表明，敲除FOXO1/3/4诱导肠道干细胞向分泌细胞（如杯状细胞和潘氏细胞）分化；② 下调FOXO1/3通过调控miR-484，降低呼吸作用并诱导线粒体分裂，而线粒体分裂是分泌细胞分化的必要条件；③ FOXO和Notch信号在调控线粒体分裂上相互作用，是肠干细胞维持和分泌细胞分化的关键因素；④ 利用scRNA-seq数据对隐窝底部柱状细胞的分化轨迹进行重构，发现FOXO、Notch和线粒体在分泌细胞分化过程中具有节点性作用。

Mitochondria Define Intestinal Stem Cell Differentiation Downstream of a FOXO/Notch Axis
11-03, doi: 10.1016/j.cmet.2020.10.005

【主编评语】WNT和Notch信号可调节Lgr5+隐窝底部柱状细胞（CBC）向肠道细胞谱系的分化。近期研究显示，线粒体活性可维持CBC稳态，而邻近的潘氏细胞（PC）中线粒体活性降低。Cell Metabolism近期发表的文章显示，下调FOXO1/3盒Notch1信号可诱导线粒体分化，从而驱动CBC向分泌细胞系如杯状细胞和潘氏细胞进行分化。揭示出CBC分化过程中的信号通路-代谢轴调控，证明了线粒体在决定干细胞命运中的重要作用。（@爱的抉择）

代谢调节因子LKB1调控肠道干细胞命运

Gastroenterology[IF:17.373]

① 肠道干细胞（ISC）敲除LKB1的小鼠有一些肠隐窝丧失ISC，但大多数隐窝包含功能性ISC；② LKB1缺失的ISC上调Atoh1表达，并获得分泌细胞相关基因表达特征，产生更多分泌系细胞；③ Ls174t细胞敲除LKB1可诱导Atoh1表达，增加黏液分泌，而敲除ATOH1可抑制该表型；④ LKB1缺失导致的Atoh1表达增高，与Notch和Wnt信号无关，而敲除或抑制PDK4可减少Atoh1的上调；⑤ LKB1缺失的ISC上调PDK4表达，代谢谱改变，耗氧量降低，而抑制PDK4部分恢复耗氧量。

LKB1 Represses ATOH1 via PDK4 and Energy Metabolism and Regulates Intestinal Stem Cell Fate
01-10, doi: 10.1053/j.gastro.2019.12.033

【主编评语】LKB1调控干细胞和细胞代谢，但其对肠道干细胞稳态的调控作用未知。Gastroenterology近期发表的文章，发现肠道干细胞中，LKB1通过PDK4抑制ATOH1的转录，从而限制肠道干细胞向分泌系分化，维持肠道干细胞稳态。研究建立了代谢和肠道干细胞命运分化之间的联系。（@爱的抉择）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，张发明课题组，szx，爱的抉择，湖人总冠军，刘永鑫-中科院-宏基因组，王文东

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