年度回顾：肠屏障与IBD的4大研究 | 热心肠日报

今天是第1681期日报。

Nature Reviews：肠道屏障与IBD—2020年重磅研究（年度回顾）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:29.848]

① 肠道上皮屏障功能失调与多种疾病相关，特别是临床诊断的炎症性肠病IBD；② 临床研究显示肠道屏障功能失调先于IBD发生，肠道通透性、血清抗菌抗体及特异性蛋白可作为疾病预判指标且先于临床诊断数年；③ 小鼠研究表明远端结肠中的巨噬细胞可感知肠细胞水分及真菌代谢产物的吸收，从而调节肠道屏障功能；④ 小鼠研究发现饮食-微生物组-肠细胞MHCII表达-上皮内T细胞IL-10生产轴的日变化，最终影响小肠屏障节律及功能。

The intestinal barrier, an arbitrator turned provocateur in IBD
12-14, doi: 10.1038/s41575-020-00399-w

【主编评语】Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology发表的年度回顾文章，介绍了2020年内发表的关于IBD与肠道屏障功能的重磅研究。包含两个新颖的临床病患研究及两个小鼠的基础机制研究。文章指出肠道屏障的受损可能先于临床诊断IBD数年，因而对于发现新的调节通路以及IBD的预防和治疗都有重大意义。IBD发病的中立者还是煽动者？是时候重新审视其中肠道屏障的角色了。（@solo）

国内团队：细菌的O-GlcNAcase或可用于治疗溃疡性结肠炎

Gut[IF:19.819]

① OGA（而非OGT）在拟杆菌门及厚壁菌门中富集，细菌分泌的OGA与人体OGA有着相似的保守催化结构域；② 在来自西班牙及美国的两个队列中，相比于健康对照，UC患者的细菌OGA基因丰度显著降低；③ 在上皮细胞及免疫细胞中，来自Akk菌及多形拟杆菌中的OGA可水解蛋白的O-GlcNAcylation糖基化修饰，包括对于NF-κB信号活化十分重要的NF-κB-p65亚基O-GlcNAcylation糖基化修饰；④ 在多种结肠炎小鼠模型中，细菌OGA可通过其酶催化活性缓解结肠炎。

Bacterial O-GlcNAcase genes abundance decreases in ulcerative colitis patients and its administration ameliorates colitis in mice
12-12, doi: 10.1136/gutjnl-2020-322468

【主编评语】O-GlcNAcylation糖基化修饰受到O-GlcNAcase（OGA）及O-GlcNAc转移酶（OGT）的调控，在调节肠道炎症中发挥重要作用。南方医科大学的曹虹团队及江门市中心医院的甄沛林团队在Gut上发表的一项最新研究，发现在溃疡性结肠炎（UC）患者（而非克罗恩病患者）中，细菌OGA的基因丰度显著低于健康对照。进一步研究发现，细菌OGA可在体外水解上皮细胞及免疫细胞中的蛋白O-GlcNAcylation糖基化修饰，并缓解小鼠结肠炎。该研究结果提示，细菌OGA的缺失可能促进了UC的发生发展，而利用细菌OGA或可治疗UC。（@szx）

Science子刊：激活菌群特异性CD4+ T细胞并抑制其代谢或可治疗IBD

Science Immunology[IF:13.44]

① 激活菌群特异性CD4+ T细胞的同时，抑制mTOR以进行代谢检查点抑制（CAMCI），可抑制初次遇到抗原后的菌群特异性CD4+ Tm及Te的形成，并促进Treg分化，从而缓解小鼠结肠炎；② 同时抑制mTOR及AMPK以进行更强的CAMCI，可去除小鼠外周中已存在的菌群特异性CD4+ Tm，同时改变剩余CD4+ T细胞的转录，从而抑制再次遇到抗原后的菌群特异性CD4+ T细胞应答；③ 对于从克罗恩病患者PBMC中分离出的菌群特异性CD4+ T细胞，CAMCI可抑制其存活及增殖。

CD4+ T cell activation and concomitant mTOR metabolic inhibition can ablate microbiota-specific memory cells and prevent colitis
12-11, doi: 10.1126/sciimmunol.abc6373

【主编评语】在肠道感染及炎症期间，菌群反应性CD4+ 记忆T细胞（Tm）产生，并可转化为致病性CD4+ 效应T细胞（Te），导致IBD等慢性炎症。与Te相比，Tm的代谢速率更低，直至其再次遇见相同的抗原并被激活。Science Immunology上发表的一项最新研究，发现在激活菌群特异性CD4+ T细胞的同时，靶向mTOR及AMPK以抑制其代谢，可抑制菌群特异性CD4+ Tm及Te的形成，并去除已有的菌群特异性CD4+ Tm，同时诱导Treg的产生，从而缓解小鼠结肠炎。（@szx）

Nature子刊：D-甘露糖抑制巨噬细胞的炎症应答

Nature Communications[IF:12.121]

① 葡萄糖代谢促进巨噬细胞产生促炎因子IL-1β，而D-甘露糖抑制LPS诱导的巨噬细胞的IL-1β产生；② D-甘露糖可减少巨噬细胞对葡萄糖的利用，并抑制琥珀酸盐介导的HIF-α活化，从而降低LPS诱导的IL-1β表达；③ D-甘露糖代谢产生的甘露糖-6-磷酸可抑制糖酵解酶，而磷酸甘露糖异构酶可降低胞内的甘露糖-6-磷酸水平，从而抵消D-甘露糖对巨噬细胞活化的抑制作用；④ D-甘露糖可缓解DSS诱导的小鼠结肠炎，并增加LPS诱导内毒素血症小鼠模型的存活率。

D-mannose suppresses macrophage IL-1β production
12-11, doi: 10.1038/s41467-020-20164-6

【主编评语】D-甘露糖是一种单糖，在人体血液中的水平约为葡萄糖的百分之一。先前研究表明，超生理浓度的D-甘露糖可抑制肿瘤生长，并促进调节性T细胞的分化。Nature Communications上发表的一项最新研究，发现D-甘露糖可通过减少巨噬细胞对葡萄糖的利用，以抑制巨噬细胞产生促炎因子IL-1β，从而缓解DSS诱导的小鼠结肠炎或LPS诱导的小鼠内毒素血症。（@szx）

首都医科大学：益生菌恢复致病菌诱导的免疫失调

Clinical and Translational Immunology[IF:6.464]

① 牙龈卟啉单胞菌（Pg）提取物诱导CD4+ T细胞凋亡，通过TLR4通路上调Th17相关转录因子RORγt的表达，增加促炎因子IL-17及IL-6的产生；② 同时下调Treg相关转录因子Foxp3的表达，降低抗炎因子TGF-β及IL-10的产生；③ 鼠李糖乳杆菌GG（LGG）提取物通过TLR2通路降低Pg诱导的Th17细胞比例，增加CD25+ Foxp3+ Treg的比例；④ Pg刺激的CD4+ T细胞恶化DSS诱导的小鼠结肠炎，Pg+LGG刺激的CD4+ T细胞通过JAK-STAT通路降低Th17/Treg比例以缓解结肠炎。

Porphyromonas gingivalis and Lactobacillus rhamnosus GG regulate the Th17/Treg balance in colitis via TLR4 and TLR2
11-24, doi: 10.1002/cti2.1213

【主编评语】首都医科大学的Yi Liu团队在Clinical and Translational Immunology上发表的一项最新研究，发现致病菌——牙龈卟啉单胞菌的提取物可通过TLR4信号通路增强Th17炎症应答，并抑制Treg分化，从而恶化DSS诱导的小鼠结肠炎；而益生菌——鼠李糖乳杆菌GG的提取物可通过TLR2信号通路恢复牙龈卟啉单胞菌诱导的Th17/Treg平衡失调，从而缓解DSS诱导的小鼠结肠炎。（@szx）

粪便蛋白水解活性或可作为溃疡性结肠炎的新型生物标志物

Gastroenterology[IF:17.373]

① 对比健康对照（HC）、发病前（pre-UC）及发病后（post-UC）UC患者的粪便菌群；② post-UC的粪便菌群组成与HC及pre-UC不同；③ 在pre-UC及post-UC的粪便中，蛋白水解及弹性蛋白酶活性显著增加；④ 在HC与pre-UC的粪便中，弹性蛋白酶活性与Adlercreutzia等潜在有益菌的相对丰度呈负相关，而与普通拟杆菌等蛋白水解分类群的相对丰富呈正相关；⑤ 相比于定殖HC菌群的小鼠，定殖pre-UC菌群的小鼠表现出更高的粪便蛋白水解活性及炎症应答。

Novel fecal biomarkers that precede clinical diagnosis of ulcerative colitis
12-10, doi: 10.1053/j.gastro.2020.12.004

【主编评语】肠道菌群的组成及功能变化与IBD相关。来自Gastroenterology上发表的一项最新研究，对比了溃疡性结肠炎（UC）患者发病前、发病后及健康对照的粪便菌群组成及功能，发现UC患者的粪便蛋白水解即显著增加，而这一变化发生在UC发病之前，并与特定的肠道菌群组成变化相关。该研究结果提示，粪便蛋白水解活性（尤其是弹性蛋白酶活性）或可作为非侵入生物标志物，用于监测UC高危个体的炎症状态，并可作为潜在治疗靶点。（@szx）

怀孕期间，IBD孕妇的炎症活动降低

Gastroenterology[IF:17.373]

① 收集358名孕妇（98名IBD）的614份粪便样本，及289名后代（76名为IBD母亲所生）的1005份粪便样本；② IBD孕妇的孕期FC水平始终高于对照孕妇，前者孕期FC水平逐渐降低，后者孕期FC水平逐渐升高；③ 校正性别、分娩方式、喂养方式及抗生素暴露，IBD孕妇的后代3岁前的FC水平显著高于对照孕妇的后代；④ 孕晚期的FC水平与链球菌属等与呈正相关，与Subdoligranulum等呈负相关；⑤ 后代3月龄前的FC水平与链球菌属呈正相关，与双歧杆菌属等呈负相关。

Longitudinal Changes in Fecal Calprotectin Levels among Pregnant Women with and without Inflammatory Bowel Disease and Their Babies
12-09, doi: 10.1053/j.gastro.2020.11.050

【主编评语】怀孕对IBD患者的影响尚未明确。来自Gastroenterology上发表的一项纵向队列研究结果，对数百名孕妇及其后代进行跟踪随访后发现，IBD孕妇的粪便钙卫蛋白（FC）水平在孕期呈降低趋势，但始终高于非IBD孕妇，提示怀孕可能与炎症活动的降低相关。另外，IBD孕妇的后代有着更高的FC水平。（@szx）

肠道上皮细胞的糖皮质激素受体抑制小鼠的结肠炎及相关结直肠癌

CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology[IF:7.076]

① 在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中，肠道上皮细胞中的糖皮质激素受体缺失可恶化临床症状及组织损伤，并损伤肠道上皮屏障完整性；② 糖皮质激素受体的缺失导致小鼠肠道上皮细胞中的趋化因子、模式识别受体及上皮通透性调控分子的基因表达失调，进而减少结肠固有层的中性粒细胞及巨噬细胞招募，并诱导其超活化；③ 在DSS及AOM诱导的结肠炎相关结直肠癌小鼠模型中，肠道上皮细胞中的糖皮质激素受体缺失显著增加了结肠肿瘤的数量及大小。

The glucocorticoid receptor in intestinal epithelial cells alleviates colitis and associated colorectal cancer in mice
12-13, doi: 10.1016/j.jcmgh.2020.12.006

【主编评语】糖皮质激素通常被用于治疗IBD。Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology上发表的一项最新研究，发现肠道上皮细胞的糖皮质激素受体缺失，可导致肠道上皮屏障受损及炎症应答增强，从而恶化DSS诱导的小鼠结肠炎，以及DSS+AOM诱导的小鼠结肠炎相关结直肠癌。（@szx）

Cell子刊：肠道菌群或调控疟原虫感染的生发中心反应

Cell Reports[IF:8.109]

① 不同的肠道菌群组成导致小鼠感染疟原虫反应不同，低寄生虫负荷的小鼠表现出GC-B数目和寄生虫特异性抗体滴度增加，更好地维持GC结构以及更具有针对性的抗体反应；② 易感小鼠脾脏GC结构的早期破坏影响T：B细胞的相互作用和功能；③ 肠道微生物群驱动的疟原虫抗性相关的B细胞受体（BCR）序列具有差异性信号；④ 肠道微生物群通过GC反应行使功能，从而为高寄生虫血症提供保护，对高寄生虫血症的抗性导致小鼠对致死性疟原虫感染具有保护作用。

Gut Microbiota Composition Modulates the Magnitude and Quality of Germinal Centers during Plasmodium Infections
12-15, doi: 10.1016/j.celrep.2020.108503

【主编评语】肠道微生物群的组成与人类和啮齿动物的疟原虫感染有关，然而肠道微生物群影响疟疾严重程度的机制仍然未知。体液免疫在接到疟原虫血液感染阶段的清除过程中具有重要作用，这提出一个假说：肠道微生物群依赖的降低疟原虫负荷的小鼠表现出更好的生发中心（GC）反应。Cell Reports近期发表的文章，发现小鼠肠道微生物群的组成影响脾脏GCs的生物学特性，以及寄生虫特异性抗体的滴度和储备，或为开发疟疾最佳治疗方案提供潜在途径。（@爱的抉择）

感谢本期日报的创作者：solo，szx，爱的抉择

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