魔高一尺：3文聚焦肠道致病菌如何攻破宿主免疫防线 | 热心肠日报

今天是第1674期日报。

Science子刊：致病菌抵抗宿主胞内免疫防御的机制

Science Immunology[IF:13.44]

① EHEC感染期间，志贺毒素可抑制caspase-11介导的胞质LPS感知通路激活及非典型炎性小体活化；② 志贺毒素对于抑制caspase-11介导的胞质LPS引起的细胞焦亡及IL-1β应答是充分且必要的；③ 多种志贺毒素变体可抑制小鼠及人细胞中的胞质LPS感知通路，志贺毒素的N-糖苷酶催化活性对于抑制炎性小体应答是必需的；④ 机制上，志贺毒素抑制胞质LPS感知通路中的gasdermin D活化；⑤ 在小鼠中，志贺毒素抑制鼠柠檬酸杆菌感染诱导的炎性小体应答。

Shiga toxin suppresses noncanonical inflammasome responses to cytosolic LPS
11-27, doi: 10.1126/sciimmunol.abc0217

【主编评语】Caspase依赖性胞质LPS感知是宿主防御细菌的关键，致病菌如何对抗这一防御机制尚未明确。Science Immunology上发表的一项最新研究，发现肠出血性大肠杆菌（EHEC）在感染宿主细胞期间，可通过表达志贺毒素抑制gasdermin D的活化，从而抑制caspase-11介导的胞质LPS感知通路及非典型炎性小体应答。（@szx）

Nature子刊：肠道病原菌利用宿主亚硝酸盐逃离宿主免疫防御！

Nature Communications[IF:12.121]

① 副溶血性弧菌的T3SS1表达上调可促进炎症，而抑制T3SS1可增强病原体在肠道的定植和毒性；② 病原体通过感知宿主来源的亚硝酸盐，并将组氨酸激酶感受器VbrK半胱氨酸86进行S-亚硝基化，从而抑制T3SS1；③ 丝氨酸突变体（VbrK C86S）可在Caco-2细胞中激活炎症因子的表达；④ C86S突变体在病原体感染幼兔的实验早期产生更强的促炎反应，在晚期定植和毒力都减弱；⑤ 副溶血性弧菌通过抑制促炎的T3SS1增强其肠道定植和毒力,以此逃避宿主的免疫防御。

S-nitrosylation-mediated activation of a histidine kinase represses the type 3 secretion system and promotes virulence of an enteric pathogen
11-13, doi: 10.1038/s41467-020-19506-1

【主编评语】副溶血性弧菌是一种革兰氏阴性细菌，可导致海鲜引起的胃肠炎，然而对于该病原菌在人体肠道内的定植和入侵机制仍然缺乏机制研究。Nature Communications发表了一项研究，该研究发现了一种新的副溶血性弧菌组氨酸激酶的激活机制，这些病原体可通过感知宿主的亚硝酸盐从而启动组氨酸激酶的S-亚硝基化修饰将其激活，这种激活可有效抑制宿主炎症反应并促进副溶血性弧菌毒力，使得病原菌逃过宿主防御。（@宇宙最酷Vera）

宿主与病原体针对过渡金属元素的“军备竞赛”（综述）

Trends in Microbiology[IF:13.546]

① 宿主通过营养免疫与病原体的金属代谢进行军备竞赛；② 参与宿主营养免疫的金属结合蛋白进化为利用锌/铜毒死细菌或限制病原体的铁/锰等新功能，增强抗菌活性；③ 而这恰恰增强了锌饥饿状态下的细菌金属内酰胺酶（MBL）耐药性的进化；④ 此外，细菌可以利用多种、非冗余和互补机制来获取金属营养物，以克服宿主介导的金属限制实现入侵；⑤ 也可以改变金属传感器的金属化状态，以调控营养获取相关基因的表达，从而协同调控系统的金属代谢反应。

Molecular Evolution of Transition Metal Bioavailability at the Host–Pathogen Interface
09-18, doi: 10.1016/j.tim.2020.08.001

【主编评语】宿主与病原体之间通常针对各类营养物质展开竞争。Trends in Microbiology上发表的一篇综述文章，详细介绍了宿主-病原体之间对金属元素的竞争机制：宿主通过进化出多种金属结合蛋白，限制病原体对过渡金属元素的获取；而病原体通过进化出多种过渡金属元素获取系统（铁载体、跨膜金属转运蛋白等），以维持胞内的金属稳态。（@szx）

Nature：肠道菌群如何直接影响食物过敏（观点）

Nature[IF:42.778]

① 全世界食物过敏人群不断增加，在特定群体中儿童发病率高达10%；② 卫生假说逐步演化为“早期环境影响微菌群从而导致免疫功能失调”的理论；③ 早期肠道菌群失调如多样性低、肠杆菌/拟杆菌比高，对过敏与否影响巨大；④ 菌群代谢产物是菌群与宿主间的重要介质，通过与免疫系统互作以抑制其对过敏原的炎症应答，或通过降低肠道通透性以抑制过敏原穿过肠道屏障，从而促进免疫耐受；⑤ 通过粪菌移植或设计特定的合生制剂或可减轻甚至逆转过敏产生。

Microbial ambassadors against food allergies
12-02, doi: 10.1038/d41586-020-02781-9

【主编评语】Nature Outlook过敏专题中发表文章，提出“早期肠道菌群组成受到破坏可能直接影响机体消化、免疫功能，增加儿童食物过敏风险”，聚焦儿童食物过敏成因以及早期干预的可能性及潜在意义。（@solo）

多组学揭示自免病中菌群、代谢、基因互作如何推动慢性炎症

Journal of Autoimmunity[IF:6.658]

① 在持续低度表达IFNγ的慢性炎症小鼠模型中，肠道菌群的多样性降低，且存在雌性偏倚的自免病相关菌群变化；② 代谢组学分析发现，肠道菌群依赖的代谢物有更明显的性别差异，模型鼠中与核受体通路相关的色氨酸代谢、胆汁酸和长链脂质代谢显著改变；③ 模型雌鼠的血液和组织中的核受体（PPAR、FXR、LXR等）信号通路活性改变；④ 早期的巨噬细胞自噬失调，可能是引起模型鼠肠道菌群失调+引起B细胞发育异常进而打破T细胞耐受的关键。

Multi-omics: Differential expression of IFN-γ results in distinctive mechanistic features linking chronic inflammation, gut dysbiosis, and autoimmune diseases
03-24, doi: 10.1016/j.jaut.2020.102436

【主编评语】低度慢性炎症是很多免疫功能异常疾病的关键风险因素，目前我们对于长期慢性炎症在自身免疫疾病发生发展过程中的作用机制仍不清楚。Journal of Autoimmunity上发表的一篇文章，对构建的一种长期低度表达IFN-γ的小鼠模型（ARE-Del）的肠道菌群、血浆代谢物、血液和组织特异基因表达，进行了多组学检测和整合分析，揭示了IFN-γ表达水平以及性别差异对肠道菌群和相关代谢物的影响，这些影响可能汇聚到核受体信号通路，促进了炎症反应和自身免疫疾病；该研究还发现，巨噬细胞自噬功能失调，可能是破坏自身免疫耐受和肠道菌群稳态的早期关键因素。该研究通过多组学整合分析手段，系统性地揭示了菌群、代谢及基因是如何互作进而促进自身免疫病中的慢性炎症的持续。（@mildbreeze）

免疫疾病患者或有更高的克罗恩病风险

Alimentary Pharmacology and Therapeutics[IF:7.515]

① 纳入101,019名女性，在2,016,163人-年的随访期间，共记录132例CD及186例UC；② 校正环境风险因素后，相比于无IMD病史的女性，患有1项IMD或至少2项IMD的女性的CD风险显著升高（HR=2.35或HR=2.46）；③ 相比于无IMD病史的女性，患有1项IMD或至少2项IMD的女性的UC风险无显著变化（HR=1.22或HR=1.33）；④ 哮喘、特应性皮炎、银屑病及酒渣鼻分别与CD风险增加显著相关。

Immune‐mediated diseases and risk of Crohn’s disease or ulcerative colitis: a prospective cohort study
12-05, doi: 10.1111/apt.16210

【主编评语】在同一个患者中，可能发展出多种免疫介导性疾病（IMD）。Alimentary Pharmacology and Therapeutics上发表的一项前瞻性队列研究结果，对IBD与其它IMD（包括哮喘、特应性皮炎、银屑病、酒渣鼻、1型糖尿病、格林-巴利综合征、多发性硬化、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮）的关联进行了分析，发现在患有其它IMD的女性中，克罗恩病（CD）的风险显著高于无IMD病史的女性，而溃疡性结肠炎（UC）的风险无显著变化。（@szx）

ESRRA是肠道稳态的重要调节因子

Autophagy[IF:9.77]

① ESRRA（雌激素相关受体α）缺失小鼠对DSS诱导的结肠炎更为敏感，肠道炎症上调；② ESRRA缺失小鼠表现出AMPK的磷酸化下调，TFEB水平降低，肠道组织中线粒体缺陷伴随SQSTM1/p62积累；③ ESRRA缺失小鼠的肠道菌群组成显著改变，比野生型具有更高的微生物多样性，同居或野生小鼠的粪菌移植能缓解ESRRA缺失小鼠的结肠炎严重性；④ 溃疡性结肠炎患者的肠道粘膜组织中ESRRA表达显著降低，且与疾病的活动性相关联，说明ESRRA在UC中具有临床相关性。

ESRRA (estrogen related receptor alpha) is a critical regulator of intestinal homeostasis through activation of autophagic flux via gut microbiota
11-10, doi: 10.1080/15548627.2020.1847460

【主编评语】孤儿核受体ESRRA在线粒体生物合成和自噬功能中非常重要，但其在肠道功能中的作用未知。近期发表在Autophagy的文章，发现ESRRA通过激活自噬通量和控制宿主肠道菌群来改善结肠炎症，是肠道内稳态的关键调节因子。（@爱的抉择）

山东省科学院：共生菌代谢产物保护葱蝇幼虫免受真菌感染

mSystems[IF:6.633]

① 比较6株共生细菌和1种无抗真菌作用的对照菌对昆虫病原真菌白僵菌感染的影响，发现6株细菌通过抑制真菌分生孢子的萌发和菌丝生长来保护葱蝇幼虫免受真菌感染；② 代谢组学分析鉴定出10种代谢产物可能对葱蝇幼虫有保护作用；③ 无菌和有菌的葱蝇幼虫表面候选代谢物的浓度显著不同；④ 有菌的葱蝇幼虫的细菌代谢产物混合物可抑制白僵菌的分生孢子萌发和菌丝生长；⑤ 人工合成有菌幼虫身体表面的代谢产物混合物可抑制白僵菌对幼虫的感染。

Symbiotic Bacterium-Derived Organic Acids Protect Delia antiqua Larvae from Entomopathogenic Fungal Infection
11-17, doi: 10.1128/mSystems.00778-20

【主编评语】山东省科学院张新建团队在mSystems发表文章，对6株在葱蝇幼虫表面共生且可抑制真菌感染的细菌进行研究，鉴定出10种候选代谢产物，可抑制真菌分生孢子的萌发和菌丝生长，从而抑制真菌感染。研究有助于发现新的生物活性的抗生素，促进传染病防治方法的研发。（@爱的抉择）

早期的双歧杆菌定殖或影响儿童期免疫系统成熟

Gut Microbes[IF:7.74]

① 收集65名瑞典新生儿1、2周龄及1、2、4、6、12月龄时期的粪便样本；② 随访至3岁时期，测量PBMC在PHA的刺激下产生的细胞因子水平，及CD45RO+ CD4+ T细胞的比例；③ 1周龄时期的双歧杆菌属定殖与3岁时期更高水平的IL-5、IL-6、IL-13、TNF及IL-1β产生相关；④ 肠球菌属、梭菌属及金黄色葡萄球菌的早期定殖与IL-13、IL-5及TNF的产生呈负相关；⑤ 相比独生子女，有哥哥/姐姐的儿童的PBMC在刺激下产生更多细胞因子，且CD45RO+ CD4+ T细胞比例更高。

Neonatal gut colonization by Bifidobacterium is associated with higher childhood cytokine responses
12-04, doi: 10.1080/19490976.2020.1847628

【主编评语】Gut Microbes上发表的一项最新研究，对65名瑞典新生儿随访至3岁，发现1岁前的肠道菌群定殖（特别是双歧杆菌属、肠球菌属、梭菌属及金黄色葡萄球菌），可能显著影响3岁时期的免疫细胞产生的细胞因子水平。（@szx）

感谢本期日报的创作者：szx，Kelsey，Jack Chen，solo，Echo Quasimodo，爱的抉择

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