杭州师大突破：增强大肠癌化疗敏感性的关键基因 | 热心肠日报

今天是第1666期日报。

杭州师范大学：PCDH17诱导凋亡及自噬以增加结直肠癌对化疗的敏感性

Signal Transduction and Targeted Therapy[IF:13.493]

① 肿瘤组织中的PCDH17表达与BECN1（自噬相关）的表达呈正相关，PCDH17表达的降低与结直肠癌患者对5-FU耐药及更短的总生存期相关；② 在缺失PCDH17表达的5-FU耐药性结直肠癌细胞系中，恢复PCDH17的表达可诱导5-FU处理后的细胞凋亡及自噬，激活细胞的自噬性死亡，从而增强细胞对5-FU的敏感性；③ 在结直肠癌小鼠中，PCDH17的表达可激活自噬性细胞死亡，并增强5-FU的抗肿瘤效果；④ 机制上，JNK的活化在PCDH17诱导的自噬中发挥重要作用。

PCDH17 increases the sensitivity of colorectal cancer to 5-fluorouracil treatment by inducing apoptosis and autophagic cell death
2019-11-29, doi: 10.1038/s41392-019-0087-0

【主编评语】5-氟尿嘧啶（5-FU）是结直肠癌的一线治疗药物，但通常可能产生耐药性。先前研究发现，原钙粘蛋白17（PCDH17）基因的甲基化可能作为结直肠癌的抑制因子。杭州师范大学的隋新兵、谢恬与团队在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表的一项最新研究，发现对5-FU治疗敏感的结直肠癌患者的肿瘤组织中，PCDH17的表达显著高于对5-FU治疗耐药的患者。进一步研究发现，PCDH17可通过诱导结直肠癌细胞的凋亡，并通过JNK依赖性方式激活结直肠癌细胞的自噬，以增强其对5-FU的敏感性。该研究结果提示，PCDH17或可作为预测结直肠癌患者接受5-FU治疗的潜在预后标志物。（@szx）

NEJM：治疗MSI-H–dMMR进展期大肠癌，帕博利珠单抗优于化疗

New England Journal of Medicine[IF:74.699]

① 307名MSI-H–dMMR转移性结直肠癌患者随机等分为2组，分别接受帕博利珠单抗治疗或基于5-氟尿嘧啶的化疗；② 中位随访32.4个月后，帕博利珠单抗组患者的无进展生存期显著长于化疗组患者（16.5个月 vs. 8.2个月）；③ 随访24个月后，帕博利珠单抗组及化疗组患者的限制平均生存时间分别为13.7个月及10.8个月；④ 帕博利珠单抗组及化疗组患者的总应答率分别43.8%及33.1%，3级以上治疗相关不良事件发生率分别为22%及66%。

Pembrolizumab in Microsatellite-Instability–High Advanced Colorectal Cancer
12-03, doi: 10.1056/NEJMoa2017699

【主编评语】New England Journal of Medicine上发表的一项3期临床试验的期中分析结果，在307名微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H–dMMR）进展期结直肠癌患者中，帕博利珠单抗（用于癌症免疫治疗的PD-1抗体）相比于化疗，可显著延长患者的无进展生存期，且3级以上治疗相关不良事件的发生率更低。这些发现支持使用帕博利珠单抗作为MSI-H–dMMR结直肠癌患者的一线治疗选择。（@szx）

Nature Reviews：早发性大肠癌知多少（综述）

Nature Reviews Clinical Oncology[IF:53.276]

① 早发性结直肠癌（EO-CRC）全球发病率增长原因可能包括更多潜在风险因素的暴露，如西式饮食、肥胖、缺乏运动和抗生素使用；② 这些暴露不仅引起大肠上皮细胞遗传和表观遗传改变，还影响肠道菌群和宿主免疫；③ 避免风险因素是EO-CRC一级预防的主要手段，通过基于粪便的检查和结肠镜检查可用于二级预防；④ 缺乏可靠的早期生活数据是EO-CRC研究的主要局限之一，来自大规模前瞻性队列研究的现有数据或可加快其研究，并检查早期生命风险因素。

Rising incidence of early-onset colorectal cancer — a call to action
11-20, doi: 10.1038/s41571-020-00445-1

【主编评语】结直肠癌（CRC）在50岁以下成年人中的发病率一直上升，常被称为早发性结直肠癌（EO-CRC）。这种上升风险在今年8月份美国电影《黑豹》主演查德维克·博斯曼（Chadwick Boseman）死于结直肠癌时受到了全世界的关注。近期在Nature Reviews Clinical Oncology发表的综述观点，总结了目前对EO-CRC的认识，并讨论应如何制定未来的研究策略，以提高其预防和临床管理效果。（@Lexi）

超千万人数据提示，糖尿病患者应提前5年进行结直肠癌筛查

PLoS Medicine[IF:10.5]

① 纳入所有1931年以后出生的瑞典居民，从1964年随访至2015年，共12,614,256人中，有162,226人发展出结直肠癌，559,375人发展出糖尿病；② 50岁（通常建议的结直肠癌筛查年龄）男性及女性的10年累积结直肠癌发病风险分别为0.44%及0.41%；③ 男性糖尿病患者在45岁时的10年累积结直肠癌发病风险达到0.44%，而女性糖尿病患者在46岁时的10年累积结直肠癌发病风险达到0.41%。

Risk of colorectal cancer in patients with diabetes mellitus: A Swedish nationwide cohort study
11-13, doi: 10.1371/journal.pmed.1003431

【主编评语】PLoS Medicine上发表的一项队列研究结果，对瑞典的1200多万人进行数十年随访，发现相比于非糖尿病人群，男性及女性糖尿病患者达到相同的10年累积结直肠癌发病风险的年龄分别提前了5年及4年，提示糖尿病患者的早发性结直肠癌风险增加，因此应比非糖尿病人群提前约5年开始进行结直肠癌筛查。（@szx）

武汉大学：开发检测细菌指纹的“RGB分子鸡尾酒”

Chemical Science[IF:9.346]

① 三种不同荧光素标记的代谢物底物被不同种微生物代谢的能力不同，表现出不同程度的荧光信号，从而构建了代谢物标记对微生物进行区分的报告系统-Microcolor；② 结合便携式光谱仪和手机App，可将样品的荧光信号转换为RGB荧光值；③ Microcolor能准确识别八种进化距离较远的菌种及其混合菌，并且能够鉴定患有皮肤感染和菌血症小鼠中某些细菌种类和微生物群；④ 分析临床患者和健康人唾液中微生物，系统能准确区分口腔鳞癌、癌前和健康样品。

An RGB-emitting molecular cocktail for the detection of bacterial fingerprints
04-02, doi: 10.1039/D0SC01704C

【主编评语】武汉大学的张先正团队在Chemical Science发表文章，利用红、绿、蓝荧光素标记的代谢物与细菌进行共孵育，这些荧光代谢物被整合到细菌中，不同的细菌种类和不同的微生物群产生独特的RGB荧光值，同时整合便携式光谱仪和智能手机APP，构成Microcolor系统。该报告系统能够准确区分八种进化距离较远的菌种及其混合菌，并且在小鼠和人样本中检测出特定的微生物，在临床快检中具有应用的潜能。（@爱的抉择）

幽门螺杆菌对胃癌患者胃菌群失调的影响长期存在

Gastric Cancer[IF:7.088]

① 对19例感染幽门螺杆菌并接受内镜切除的早期胃癌患者进行回顾性研究；② 幽门螺杆菌阳性患者活检样本中细菌丰度和均匀度较低，包括Blautia、劳尔氏菌属、粪杆菌属、甲基杆菌属和巨单胞菌属在内的菌属缺失；③ 根除治疗后13个月的中位随访评估表明，根除幽门螺杆菌改变细菌组成，可部分恢复微生物多样性，但仍低于对照组（幽门螺杆菌阴性患者），且上述5个菌属丰度较低；④ 菌落可被聚类为3组：幽门螺杆菌阴性、根除前和根除后组。

Long-term persistence of gastric dysbiosis after eradication of Helicobacter pylori in patients who underwent endoscopic submucosal dissection for early gastric cancer
11-17, doi: 10.1007/s10120-020-01141-w

【主编评语】除幽门螺杆菌外，胃微生物组在胃癌发生中可能起着重要作用。接受内镜粘膜下剥离术的早期胃癌患者，即使在成功根除幽门螺杆菌后仍有较高的异时性胃癌风险。最新发表在Gastric Cancer的研究发现，有胃癌病史的患者在幽门螺杆菌被根除后，菌群失调的改变可能会持续很长时间。在这类患者中，幽门螺杆菌被根除后，原发性和异时性胃癌的发展可能都与生态失调有关。（@Lexi）

O-GlcNAc乙酰化或将连接营养与结肠癌中UNC5A表观遗传下调

Cancers[IF:6.126]

① 营养可以影响结直肠癌（CRC）中发生的表观遗传修饰；② 高碳水饮食（HCD）会引起和恶化小鼠结直肠癌（CRC）的发生，并且仅在该饮食中抑癌基因UNC5A、UNC5B和UNC5C的表达下调；③ HCD饮食和AOM/DSS处理都导致小鼠结肠中O-GlcNA酰化水平增加，O-GlcNA酰化参与调控人结肠癌细胞中UNC5A的转录；④ 人结肠癌HCT116细胞中，O-GlcNA酰化调控PRC2复合物，通过驱动组蛋白甲基化酶EZH2招募到UNC5A启动子上以抑制其转录。

O-GlcNAcylation Links Nutrition to the Epigenetic Downregulation of UNC5A during Colon Carcinogenesis
10-28, doi: 10.3390/cancers12113168

【主编评语】营养可以影响结直肠癌的表观遗传修饰，但其潜在机制有待进一步研究。Cancers近期发表的文章，发现高碳水化合物饮食的摄入加重小鼠结肠癌的发生，并与UNC5A的下调有关。机制上，营养感知器O-GlcNA酰化可调节PRC2复合物，招募EZH2到UNC5A启动子上，抑制其转录。揭示出O-GlcNA酰化或可作为营养和结肠癌发生中重要肿瘤抑制基因发生表观遗传下调现象之间的连接。（@爱的抉择）

PHB1的核定位或可抑制Wnt/β-catenin依赖性肠肿瘤发生

Oncogene[IF:7.971]

① 小肠和结肠癌中，Prohibitin 1（PHB1）表达与β-catenin表达呈负相关；② 肠上皮细胞（IEC）特异性缺失PHB1增加小鼠的小肠和结肠肿瘤发生，增加腺瘤和结肠上皮细胞增殖，β-catenin激活增加；③ IEC过表达PHB1缓解小肠的肿瘤发生，导致小肠腺瘤中增殖减少，凋亡增加，β-catenin激活减少；④ 结直肠癌（CRC）细胞系中，PHB1的核积累可增加AXIN1表达并降低细胞活力；⑤ 缺乏PHB1降低AXIN1表达并活化β-catenin，可被AXIN稳定剂XAV939抑制；

Nuclear partitioning of Prohibitin 1 inhibits Wnt/β-catenin-dependent intestinal tumorigenesis
11-03, doi: 10.1038/s41388-020-01538-y

【主编评语】Prohibitin 1（PHB1）为多种细胞功能提供动态的亚细胞运输，促进细胞器之间的信号交流，核定位的PHB1是基因转录的重要调控因子。Oncogene近期发表的文章，发现肠上皮细胞中，PHB1缺失导致AXIN1表达下降，β-catenin激活增加，导致小鼠的小肠和结肠肿瘤发生增加。此外，PHB1的核积累可增加AXIN1表达并降低细胞活力，揭示出核定位PHB1在调节Wnt依赖性肠道肿瘤发生中起重要作用，并提示诱导PHB的核定位或是治疗Wnt驱动的肠道肿瘤发生的潜在治疗靶点。（@爱的抉择）

IL-17受体D抑制小鼠的慢性炎症相关肿瘤

Oncogene[IF:7.971]

① 在IL-17RD敲除的衰老小鼠中，多种组织的自发性肿瘤形成增加，提示IL-17RD是一种肿瘤抑制因子；② 在DSS诱导的结肠炎相关结直肠癌小鼠模型中，缺失IL-17RD可恶化炎症应答，并促进肿瘤进展；③ IL-17RD敲除小鼠的结肠肿瘤中，炎症相关基因表达富集，IL-17A、IL-6等致癌性促炎细胞因子表达增加，STAT3酪氨酸磷酸化增强；④ 在小鼠结肠腺瘤细胞系MC-38中，利用RNAi敲低IL-17RD可增强TLR及IL-17A信号；⑤ IL-17RD缺失不影响肠道上皮肿瘤细胞的增殖。

Loss of interleukin-17 receptor D promotes chronic inflammation-associated tumorigenesis
11-11, doi: 10.1038/s41388-020-01540-4

【主编评语】IL-17受体D（IL-17RD）被认为可负向调控ERK1/2-MAPK等促有丝分裂信号通路及先天性免疫信号通路。来自Oncogene上发表的一项最新研究，发现缺失IL-17RD的小鼠的自发性肿瘤形成增加，且DSS诱导的结肠炎及相关结直肠癌恶化。机制上，IL-17RD的缺失可导致致癌性炎症因子及炎症相关基因的表达增加，并增强TLR及IL-17A信号。（@szx）

感谢本期日报的创作者：szx，广西妇幼营养陈彬林，Johnson，orchid，楸楸，Lexi

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