多文聚焦口腔和呼吸道菌群：病从口入，更因菌入 | 热心肠日报

今天是第1657期日报。

Cell子刊：小鼠共生菌如何缓解呼吸道炎症？依赖什么途径？

Cell Reports[IF:8.109]

① Bordetella pseudohinzii（Bph）能在小鼠呼吸道定殖；② 诱导小鼠肺部分泌IL-17A的T细胞分化，帮助控制呼吸道细菌丰度，此Th17细胞的免疫反应是抗原特异性的（活细菌与热致死细菌免疫反应有差异）；③ 在卵清蛋白诱导的小鼠哮喘模型中，Bph干预能促进由IL-17A介导的分泌型白细胞蛋白酶抑制剂(SLPI，一种具有抗炎特性的抗菌肽)的分泌，缓解炎症；④ 人呼吸道菌群组成与SLPI水平相关：如哮喘控制较好的患者，上呼吸道SLPI水平高。

Airway Microbiota-Host Interactions Regulate Secretory Leukocyte Protease Inhibitor Levels and Influence Allergic Airway Inflammation
11-03, doi: 10.1016/j.celrep.2020.108331

【主编评语】呼吸道道微生物群在哮喘中扮演着重要的作用。Cell Reports近期发表的文章，利用鼠源性呼吸道微生物 Bordetella pseudohinzii，来研究微生物定殖是如何影响黏膜免疫和过敏性气道炎症的。结果表明Bordetella pseudohinzii在呼吸道（鼻腔、气管、肺部）定殖，能引起Th17反应，进而增加了分泌型白细胞蛋白酶抑制剂SLPI(一种抗菌肽)的水平，缓解了肺部炎症。并且，临床数据表明SLPI与呼吸道道微生物菌群组成相关，如在控制较好的成人哮喘患者中，SLPI的水平较高。本研究结果提示，SLPI或可以作为呼吸道有益菌-宿主共生关系的生物标志物。（@nana）

早产儿支气管肺发育不良与口腔微生物什么关系？

Redox Biology[IF:9.986]

① 纳入28个极早产婴儿，分析从出生到矫正胎龄34周期间硝酸还原酶（NR）活性及口腔微生物结构；② 在矫正胎龄29周时，NR活性达到峰值，且此时支气管肺发育不良（BPD）婴儿NR活性明显低于未发生BPD的婴儿；③ 早产儿刚出生、矫正胎龄27周、29周及34周的口腔细菌丰度不同，并且各时间点BPD患者与非BPD患者的口腔细菌的相对丰度存在差异；④ 口腔菌群和NR活性可能在极早产儿BPD的发展中起作用，或可作为疾病预测的生物标志物或潜在治疗靶点。

Bronchopulmonary dysplasia is associated with reduced oral nitrate reductase activity in extremely preterm infants
11-03, doi: 10.1016/j.redox.2020.101782

【主编评语】口腔微生物含有的硝酸还原酶(NR)能调节一氧化氮(NO)的参与的信号转导过程，但口腔NR活性与早产儿发病是否相关尚不清楚。Redox Biology发表的文章，进行了一项纵向研究，测量了极早产儿从出生到矫正胎龄34周期间的硝酸还原酶(NR)活性，同时评估了硝酸还原酶(NR)与口腔微生物组、支气管肺发育不良的关系。结果表明口腔硝酸还原酶（NR）活性随着婴儿年龄而发生变化，在矫正胎龄29周时达到峰值，并且高硝酸还原酶活性与BPD的低发病率相关。本研究结果提示，口腔微生物组介导的NR活性差异或可作为BPD预测的生物标志物及潜在治疗靶点。（@nana）

毛细支气管炎分型不同，患哮喘的风险存在差异

Journal of Allergy and Clinical Immunology[IF:10.228]

① 纳入122名毛细支气管炎婴儿，整合临床数据、鼻病毒（RV）种类、鼻咽微生物组、Th2型细胞因子和代谢组数据，确定了4种分型；② A型：RV-C（鼻病毒C）感染，微生物类型多样，Th2型细胞因子浓度低；③ B型：RV-A感染，嗜血杆菌属为主，Th2型细胞因子浓度低；④ C型：呼吸道合胞体病毒或RV感染，链球菌属为主，Th2型细胞因子浓度低；⑤ D型：RV-C感染，莫拉克斯氏菌属为主，Th2型细胞因子浓度高；⑥ D型婴儿的具有更高的喘息复发率及罹患哮喘的风险。

Integrated-omics endotyping of infants with rhinovirus bronchiolitis and risk of childhood asthma
11-13, doi: 10.1016/j.jaci.2020.11.002

【主编评语】患有鼻病毒(RV)感染，特别是毛细支气管炎的儿童是哮喘的高危人群，并且临床证据表明鼻病毒(RV)感染的毛细支气管炎存在临床异质性。然而，对这些生物学上不同的亚群(分型)及其与患哮喘的关系知之甚少。Journal of Allergy and Clinical Immunology发表的文章，通过整合临床、病毒、鼻咽微生物组、细胞因子和代谢组数据，确定了鼻病毒(RV)感染的毛细支气管炎分型，并研究了各分型与哮喘风险的关系。结果表明，鼻病毒(RV)感染的毛细支气管炎可以分为四种类型（A、B、C、D型），这种分型具有生物学意义。对于D型，其特征是先前使用抗生素、嗜酸性粒细胞增多、IgE致敏、鼻病毒C(RV-C)感染、莫拉克斯氏菌属主导的微生物群、高T2细胞因子反应，D型儿童后期患哮喘的风险最高。本研究结果可以为早期识别处于气道发育重要时期的高危儿童提供证据基础，并将有助于进一步制定哮喘预防策略（如改变微生物群和宿主反应）。（@nana）

治疗前的痰液菌群或可预测吸入性妥布霉素对囊性纤维化的疗效

Thorax[IF:8.834]

① 纳入41名接受TIP/S治疗的囊性纤维化患者，在用药前、后18个月，分别采集其痰液样本（共151份）对菌群进行测序分析；② 患者的痰液菌群α多样性和β多样性在用药前后均无明显变化；③ 将患者按其对TIP/S的反应性分层，19名患者对TIP/S应答（1秒用力呼气量在治疗后未降低），22名患者不应答；④ 在TIP/S应答患者痰液菌群中，葡萄球菌属的相对丰度显著高于对TIP/S不应答的患者。

Sputum microbiota in adults with CF associates with response to inhaled tobramycin
11-02, doi: 10.1136/thoraxjnl-2019-214191

【主编评语】吸入性妥布霉素粉末/溶液（TIP/S）可改善囊性纤维化患者的临床结局。Thorax上发表的一项队列研究结果，对41名接受TIP/S治疗的囊性纤维化患者在用药前后的痰液菌群进行对比分析，发现在治疗前的痰液菌群组成与患者对TIP/S的应答相关。（@szx）

国内团队：微流体芯片+全基因组扩增，助力呼吸道菌群分析

mSystems[IF:6.633]

① 采集到的痰液样品使用微流控芯片处理，将杂质与微生物分离以富集微生物，然后在液滴中进行全基因组扩增（这种方法简称为MEEA）；② 模拟样本分析表明该方法效率高，能准确反应微生物组成；③ 临床痰液样本分析表明，MEEA可对微生物reads进行2到14倍富集；④ MEEA检测到的主要病原体，与临床实验检测到的病原体非常一致；⑤ 与直接测序相比，MEEA在菌株水平上表现出更复杂的微生物组和基因组信息，对鉴定原噬菌体和DNA病毒具有较高的敏感性。

Microfluidics-Based Enrichment and Whole-Genome Amplification Enable Strain-Level Resolution for Airway Metagenomics
2019-05-21, doi: 10.1128/mSystems.00198-19

【主编评语】目前对呼吸道疾病中起重要致病作用的微生物群落的分类和基因功能尚不清楚，其中一个关键原因是呼吸道样本中宿主细胞/DNA的严重污染，阻碍了后续微生物基因组测序。mSystems发表的来自北京基因组研究所康禹+北京大学人民医院高占成团队的文章，描述了一种微生物样品收集和扩增的新方法(简称为MEEA)，先用微生物富集微流体装置大量富集微生物，然后在大量液滴中进行的DNA扩增，制备呼吸道微生物测序样品。在模拟样本和临床痰液样本的检测中，这种方法能有效地去除宿主细胞，扩增微生物基因组，且微生物之间没有明显的偏差，并且能分析到菌株水平，可更有效地发现前噬菌体以及对病原菌优势株进行更加全面地分析。MEEA在研究呼吸道微生物结构中具有广阔的应用前景。（@nana）

口腔中携带cnm基因的变形链球菌，或可增加脑微出血风险

Stroke[IF:7.19]

① 纳入111例急性中风患者，分析口腔微生物组成及头部3T磁共振成像评估结果，研究cnm基因（编码口腔中的胶原结合蛋白）阳性突变的变形链球菌（S. mutans）与脑微出血（CMB）的关系；② 21例患者(19%)口腔中含有cnm基因阳性突变的S. mutans，90例(81%)不含cnm基因；③ cnm阳性的S. mutans组患者，CMB的发生率显著升高，尤其是在深部脑区；④ 且在调整年龄、性别、高血压和肾功能损害因素后，cnm阳性的S. mutans组深部脑区CMB发生率仍然较高。

Oral Carriage of Streptococcus mutans Harboring the cnm Gene Relates to an Increased Incidence of Cerebral Microbleeds
11-05, doi: 10.1161/STROKEAHA.120.029607

【主编评语】脑微出血(CMB)与脑卒中和认知障碍有关。有研究表明口腔中含有表达cnm(口腔胶原结合蛋白)变形链球菌（龋齿的主要病原体）的人群，患CMB的概率增加。Stroke近期发表的文章，调查了在2014年至2019年期间，接受两次口腔微生物检查和头部3T磁共振成像评估的脑卒中患者，将cnm阳性突变链球菌患者与非突变链球菌患者进行比较，分析了cnm阳性的变形链球菌和CMB数量增加之间的关系。结果表明，cnm阳性的变形链球菌与CMB发生率的增加有关，提示针对cnm阳性变形链球菌的治疗，可能成为基于微生物的治疗认知障碍和中风的新方法。（@nana）

国内团队：如何利用生物活性肽防治蛀牙？

ACS Applied Materials & Interfaces[IF:8.758]

① 将磷酸丝氨酸（Sp）片段连接到组胺蛋白（H5）的N端，构建生物活性分子Sp-H5；② 与原内源性肽相比，合成的Sp-H5，对牙齿表面的结合亲和力显著升高，吸附机制是Sp-H5带正电荷的氨基酸与羟基磷灰石带负电荷的磷酸根发生静电吸引作用；③ Sp-H5对脱矿的抑制作用更强，对牙齿再矿化有一定的促进作用；④ 合成的Sp-H5仍能抑制变形链球菌生物膜形成，及其对牙齿表面的粘附；⑤ 生物相容性试验表明，合成的生物活性肽对人牙龈成纤维细胞是安全的。

Constructing an Antibiofouling and Mineralizing Bioactive Tooth Surface to Protect against Decay and Promote Self-Healing
2019-12-26, doi: 10.1021/acsami.9b19745

【主编评语】龋齿是世界卫生组织报告的威胁人类健康的三大疾病之一。ACS Applied Materials & Interfaces发表的来自安徽医科大学+香港大学团队的研究成果，提出了预防和治疗蛀牙的革命性策略。本研究通过在组胺蛋白（H5，一种唾液中的抗菌肽）上连接磷酸丝氨酸（Sp）片段进行修饰，合成了一种具有抗菌和矿化双重功能的生物活性分子（Sp-H5），并进一步在体外评估了Sp-H5的以下特性:(1)与牙齿表面的结合亲和力，(2)抗生物黏附活性，(3)Sp-H5的脱矿和再矿化能力，(4)生物相容性。结果表明，合成的生物活性肽可安全应用于预防龋齿，并可有效诱导原位自愈再矿化治疗龋齿。（@nana）

量化人类口腔菌群生物合成能力的新方法

eLife[IF:7.08]

① 开发出基于渗流理论的概率方法，可根据基因组信息量化微生物代谢网络的生物合成能力；② 先利用大肠杆菌，证明了该方法的可行性及特点；③ 绘制了一份关于456株人类口腔微生物相关的97种代谢物的生物合成能力图谱，该图谱利于预测分类学及微生物共生相关的趋势；④ 分析发现存在有代谢缺陷的Saccharibacteria（TM7），猜想支持TM7生长的微生物与M17间存在代谢产物互换；⑤ 此方法可以广泛地用于理解复杂微生物生态系统中的代谢相互作用。

Metabolic network percolation quantifies biosynthetic capabilities across the human oral microbiome
2019-06-13, doi: 10.7554/eLife.39733

【主编评语】微生物的生物合成能力是其生长和相互作用的基础，在微生物群落结构中起着重要作用。对于大型、多样的微生物群落，这些能力的预测受到代谢功能和环境条件的不确定性的限制。eLife发表的文章，提出一种基于渗透理论的概率方法，来计算量化代谢网络如何在一组可变环境下产生一组给定的代谢产物。本方法是基于整个代谢网络，并捕获大量不同的途径，即不依赖于已经注释的生物合成途径，而是寻求使用整个代谢网络结构来预测生物合成能力。本方法可广泛用于理解复杂微生物生态系统中的代谢相互作用。（@nana）

Nature子刊：一个新的细胞类群——Lgr5+肠绒毛顶端特络细胞

Nature Communications[IF:12.121]

① 通过激光显微切割联合单细胞测序技术揭示了小鼠肠道隐窝-绒毛轴间充质细胞空间分布特征；② 发现一类新的位于绒毛顶端，表达干细胞标记Lgr5的特络细胞（VTT）；③ 不同于隐窝Lgr5干细胞，VTT表达分泌Bmp2和Bmp4和Wnt5a，通过这些通路调控细胞稳态；④ 清除Lgr5+ VTT导致绒毛顶端肠细胞基因和嘌呤代谢相关基因Egfr、Cdh1、Klf4、Fos、Nt5e、Ada和Slc28a2的表达水平下调；⑤ VTT在调节绒毛顶端肠细胞基因表达中发挥重要的作用。

Lgr5+ telocytes are a signaling source at the intestinal villus tip
04-22, doi: 10.1038/s41467-020-15714-x

【主编评语】肠道干细胞在维持肠上皮各类细胞的稳态中发挥重要的作用。Lgr5是肠道间充质干细胞的细胞标志，一直以来仅发现存在于肠道绒毛的隐窝间质中。近来一篇发表在Nature Communication的研究论文，通过应用激光显微切割的方法分离得到了肠绒毛隐窝至顶端的间质细胞，通过单细胞测序技术详细分析了这些基质细胞的空间分布特征，更重要的是发现了一类可以表达Lg5且分布于肠绒毛顶端间质的特络细胞（telocytes），清除这些细胞会导致绒毛顶端肠细胞基因表达的显著改变，影响肠道功能。这一新的细胞类群的发现，为肠道细胞稳态的维持提出了新的观点。（@Zhonghua）

感谢本期日报的创作者：nana，高压锅里的水母，Johnson，大力，Jack Chen，宇宙最酷Vera

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