Nature：β淀粉样蛋白背锅，感染才是阿尔兹海默症元凶？| 热心肠日报

今天是第1653期日报。

Nature：感染可能是阿尔兹海默症的元凶？（新闻观点）

Nature[IF:42.778]

① 在AD患者的大脑中可检测到1型单纯疱疹病毒（HSV1）感染，3种HSV及3种致病菌被认为可能触发AD；② 机制上，HSV1通过激活小神经胶质细胞的免疫反应，促使淀粉样蛋白多肽从神经元细胞膜脱离并聚集成斑块，这些斑块进一步包围并吞噬侵入的细菌或病毒；③ 对感染起到防御保护作用的蛋白斑块不能及时被机体清除，从而引发致命的级联免疫反应，造成神经炎症和神经元死亡；④ 因此，抑制β-淀粉样蛋白可能导致细菌或病毒感染对大脑造成更大的威胁。

Are infections seeding some cases of Alzheimer’s disease?
11-04, doi: 10.1038/d41586-020-03084-9

【主编评语】阿尔兹海默症（AD）是一种发病原因不明确，进行性发展的神经系统退行性疾病，主要发生于老年人群。过去主要认为β淀粉样蛋白聚集在大脑中形成斑块而造成神经损伤是AD的主要致病因素之一，但干扰蛋白斑块并不能抑制疾病的进展。而近年来，微生物感染促进AD发病的理论开始被提出。Nature上发表的一篇新闻观点文章，对微生物感染在AD致病机制中可能发挥的作用进行了深入讨论。在AD患者大脑中发现了单纯疱疹病毒的存在，进一步的研究提出：β淀粉样蛋白斑块的存在是作为一种抵御病毒感染的保护性蛋白，它们可直接将侵入大脑的病毒包围并吞噬，这些“保护性”蛋白残留在大脑中不能被及时清理，最终对神经造成巨大损害。科学家们尝试用了不同的小鼠模型，以及体外细胞实验去证实上述理论。（@szx）

肠道菌群变化或可用于预测急性移植物抗宿主病的风险

Blood[IF:17.543]

① 纳入100名接受allo-HSCT的患者，在移植之前（T0）、期间（T1）及之后（T2）分别收集粪便样本；② 100天时的II-IV级急性GvHD及III-IV级急性GvHD累积发病率分别为25%及19%；③ 肠道菌群组成的变化发生在发展出GvHD之前，主要的变化为厚壁菌门；④ 毛螺菌科与急性GvHD的风险降低相关，而肠球菌科及葡萄球菌科与急性GvHD的风险增加相关；⑤ 较低的肠道菌群α-多样性与较高的急性GvHD风险显著相关，尤其是皮肤与肠道受累。

Microbiome Markers are Early Predictors of Acute GvHD in Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplant recipients
11-11, doi: 10.1182/blood.2020007158

【主编评语】来自Blood上发表的一项前瞻性观察性研究，在100名接受同种异体造血干细胞移植（allo-HSCT）的患者中发现，粪便菌群的α-多样性及组成的特定变化与急性移植物抗宿主病（GvHD）的风险显著相关，提示粪菌移植等菌群干预手段或可用于预防急性GvHD的发生。（@szx）

国内团队：灭活益生菌的生物膜增强骨植入物的骨整合

Science Advances[IF:13.116]

① 基于干酪乳杆菌开发一种食品级的益生菌修饰的骨植入物，可防止耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）感染并加速骨整合；② 将干酪乳杆菌培养于经碱热处理的钛基质表面上，紫外线照射将其灭活以避免活菌定殖引起的败血症；③ 由于乳酸和细菌素的产生，灭活的干酪乳杆菌生物膜在体内和体外均表现出对MRSA 99.98%的抗菌效果；④ 干酪乳杆菌生物膜中的多糖刺激巨噬细胞分泌大量成骨细胞因子（如制瘤素M），并增强间充质干细胞的成骨分化。

Engineered probiotics biofilm enhances osseointegration via immunoregulation and anti-infection
11-13, doi: 10.1126/sciadv.aba5723

【主编评语】抑制多重耐药菌相关感染并促进骨整合对于骨植入物十分重要。天津大学的吴水林团队与湖北大学的刘想梅团队合作在Science Advances上发表的一项最新研究，在骨植入物中加入了灭活的干酪乳杆菌，后者形成的生物膜可通过产生乳酸及细菌素以抑制耐药菌感染，并通过刺激巨噬细胞分泌成骨细胞因子，以及增强间充质干细胞的成骨分化，从而增强骨植入物的骨整合。（@szx）

潘氏细胞通过维生素D受体对抗致病菌入侵

Gastroenterology[IF:17.373]

① 克罗恩病患者的小肠VDR及ATG16L1（自噬相关的IBD风险基因，其转录受到VDR调控）表达显著低于对照，潘氏细胞总数量及正常潘氏细胞（溶菌酶表达正常）数量均显著降低；② 在潘氏细胞特异性VDR敲除（VDR∆PC）小鼠的潘氏细胞中，溶菌酶显著减少，对致病菌生长的抑制作用减弱，自噬应答降低；③ VDR∆PC小鼠在沙门氏菌感染后的炎症增强，对吲哚美辛诱导小肠损伤的易感性增加；④ 与对照小鼠共饲养，可降低VDR∆PC小鼠对DSS诱导结肠炎的易感性。

Paneth cell alertness to pathogens maintained by vitamin D receptors
11-17, doi: 10.1053/j.gastro.2020.11.015

【主编评语】维生素D通过维生素D受体（VDR）发挥对粘膜免疫的调控作用。Gastroenterology上发表的一项最新研究，发现克罗恩病患者的小肠VDR表达显著低于健康对照，且小肠隐窝中的潘氏细胞数量减少，潘氏细胞溶菌酶表达降低。利用潘氏细胞特异性VDR敲除小鼠进行进一步研究发现，缺失VDR可显著抑制潘氏细胞对致病菌的抑制作用，并损伤其自噬应答，从而导致小鼠对致病菌入侵的防御作用减弱，并促进肠道炎症的发生。（@szx）

SLC26A3基因突变影响IBD风险的机制

Gastroenterology[IF:17.373]

① 在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中，DRA敲除小鼠的结肠通透性显著增加，ZO-1、闭合蛋白、E-钙粘蛋白等紧密连接/黏着连接蛋白水平显著降低；② 在DRA敲除小鼠的结肠类器官中，以及shRNA敲低了DRA的Caco-2细胞系中，也可观察到闭合蛋白及E-钙粘蛋白表达的减少；③ DRA敲除小鼠的肠道菌群失调部分调控了紧密连接蛋白的表达；④ 机制上，在DRA敲除小鼠的结肠中，RNA结合蛋白——CUGBP1与闭合蛋白及E-钙粘蛋白的mRNA的结合增加，以抑制后两者的表达。

A novel role of SLC26A3 in maintenance of intestinal epithelial barrier integrity
11-13, doi: 10.1053/j.gastro.2020.11.008

【主编评语】SLC26A3编码的DRA是一种关键的肠道氯离子转运蛋白，最近被发现是IBD的一个新易感基因，但背后的机制尚未明确。来自Gastroenterology上发表的一项最新研究，发现在DRA敲除小鼠的结肠中，RNA结合蛋白CUGBP1与紧密连接蛋白的mRNA的结合增强，导致紧密连接蛋白的表达显著降低，从而增加结肠通透性，以增加小鼠对DSS诱导结肠炎的易感性，而DRA敲除介导的肠道菌群失调也在其中发挥了部分调控作用。（@szx）

中国药科大学：黄芩多糖可以缓解小鼠溃疡性结肠炎

International Journal of Biological Macromolecules[IF:5.162]

① 黄芩均质多糖SP2-1可缓解DSS诱导的溃疡性结肠炎（UC）小鼠的体重下降，降低疾病活动指数及髓过氧化物酶活性，缓解结肠病理损伤；② SP2-1可抑制DSS诱导的UC小鼠的体重减轻，降低疾病活动指数及髓过氧化物酶活性，缓解结肠病理损伤；③ SP2-1降低小鼠促炎因子的水平，上调ZO-1、Occludin和Claudin-5表达，提高短链脂肪酸浓度，促进肠屏障修复；④ SP2-1可帮助UC小鼠富集双歧杆菌、乳酸杆菌等有益菌，减少拟杆菌、变形菌和葡萄球菌的含量。

Scutellaria baicalensis Georgi polysaccharide ameliorates DSS-induced ulcerative colitis by improving intestinal barrier function and modulating gut microbiota
11-04, doi: 10.1016/j.ijbiomac.2020.10.259

【主编评语】溃疡性结肠炎与肠道菌群失调密切相关。International Journal of Biological Macromolecules近期发表了来自中国药科大学封亮、贾晓斌与团队的最新研究成果，旨在研究一种从黄芩中分离得到的均质多糖SP2-1（由甘露糖、核糖、鼠李糖、葡萄糖醛酸、葡萄糖、木糖、阿拉伯糖、岩藻糖组成）对溃疡性结肠炎（UC）的影响。结果表明，SP2-1能抑制促炎细胞因子（IL-6、TNF-α、IL-β）的产生，增强肠道屏障功能，促进有益菌的增殖，抑制有害菌，从而改善结肠炎。本研究结果提示，SP2-1或可作为UC患者的一种新型候选药物。（@nana）

南开大学：肠出血性大肠杆菌的肠道定殖调控机制

mBio[IF:6.784]

① OI-119基因岛（编码低镁诱导调节因子LmiA）对于EHEC O157:H7对细胞的粘附及毒力基因LEE的表达是必需的；② LmiA对EHEC O157:H7的毒力有正向调节作用，在低镁条件下，LmiA可通过直接结合Ler启动子区域，以介导EHEC O157:H7的LEE基因表达；③ PhoQ/PhoP双组分信号转导系统感知低镁信号，并直接结合LmiA的启动子区域，以激活LmiA的表达；④ 在喂食富含镁的饮食的小鼠肠道中，EHEC O157:H7的定殖显著减少。

Magnesium Sensing Regulates Intestinal Colonization of Enterohemorrhagic Escherichia coli O157:H7
11-10, doi: 10.1128/mBio.02470-20

【主编评语】肠出血性大肠杆菌（EHEC）O157:H7在定殖及感染期间可通过检测宿主信号调控其毒力基因的表达。南开大学的杨斌团队在mBio上发表的一项最新研究，揭示了在低镁条件下，EHEC O157:H7利用PhoQ/PhoP系统感知低镁信号，激活LmiA表达，以增强肠细胞脱落位点（LEE）毒力基因的表达，从而促进EHEC O157:H7肠道定殖的机制。同时，该研究还发现，这一低镁信号感知及调控通路在EHEC及肠致病性大肠杆菌（EPEC）中均存在。（@szx）

细菌“偷窃”胞内铁，诱导肠道上皮细胞产生IL-8

Gut Microbes[IF:7.74]

① 在3种IEC细胞系中，未结合铁的Ent可以剂量依赖性方式诱导其中2种（本底Lcn2表达较低）表达IL-8；② 使Ent与铁的结合饱和，或加入外源Lcn2，可抑制Ent诱导的IEC的IL-8表达；③ 与鞭毛蛋白、LPS等其它菌群产物共培养，可增强Ent诱导的IEC的IL-8表达；④ 水溶性铁载体无法诱导IEC表达IL-8，提示IEC仅对脂溶性的铁载体产生应答；⑤ 甲酰肽受体介导了Ent诱导的IEC的IL-8表达。

Enterobactin induces the chemokine, interleukin-8, from intestinal epithelia by chelating intracellular iron
11-10, doi: 10.1080/19490976.2020.1841548

【主编评语】细菌可合成铁载体以利用宿主细胞内的铁，而宿主可通过防御蛋白lipocalin 2（Lcn2）抑制细菌对胞内铁的“偷窃”。肠杆菌素（Ent）是一种有着高亲和力的铁载体。Gut Microbes上发表的一项最新研究，发现Ent可鳌合肠道上皮细胞（IEC）内的铁，并以甲酰肽受体依赖性方式诱导IL-8的产生，而IEC可通过Lcn2抑制Ent对胞内铁的结合。该研究提示，IEC可感知Ent带来的危险信号，并释放IL-8进行应答。（@szx）

急性肝损伤与肠道菌群失调什么关系？

CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology[IF:7.076]

① 纳入50万参与者的队列研究，表明质子泵抑制剂或长期抗生素治疗与急性肝损伤（ALF）的风险增加有关；② 小鼠急性肝损伤模型中，NLRP6表达不足均加重了肝损伤；③ Nlrp6-/-小鼠肝损伤增加，乙酰氨基酚(APAP)或脂多糖(LPS)诱导后，肝脏炎症进一步加重，这与肠道和肝脏的微生物多样性的减少，及肠道通透性增加有关；④ WT小鼠接受Nlrp6-/-小鼠的粪便菌群后，促进了Ly6Chi炎性单核细胞极化，肝脏损伤加重，表现出与 Nlrp6-/-小鼠类似的炎症表型。

Intestinal dysbiosis amplifies acetaminophen induced acute liver injury
11-12, doi: 10.1016/j.jcmgh.2020.11.002

【主编评语】肠道生态失调与肝病的发生发展密切相关，但很少有研究探讨肠-肝互作在急性肝损伤中所起的作用。CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology近期发表的文章，探讨了肠道菌群失调在急性肝损伤中的作用。研究首先评估了摄入质子泵抑制剂（PPI）或长期抗生素治疗（PPI或抗生素治疗是肠道菌群失调和屏障损伤的诱因）与急性肝损伤的风险。又利用Nlrp6-/-小鼠模型，发现亚致死剂量的乙酰氨基酚可导致小鼠肠道菌群失调、屏障损伤和细菌易位。Nlrp6-/-小鼠的共生菌群诱导肝脏单核细胞来源的巨噬细胞出现Ly6Chi表型，并加剧急性肝损伤，且该表型可通过粪便菌群转移至WT小鼠。本研究结果提示肠道菌群或可作为急性肝损伤的潜在治疗靶点。（@nana）

感谢本期日报的创作者：szx，白蓝木，nana

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