11月，最值得看的30篇肠道健康文献！

今天是第1660期日报。

Nature Reviews：一文+一图读懂膳食纤维与胃肠健康（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:29.848]

① 流行病学和干预性研究数据显示，膳食纤维与多种疾病的发展、治疗以及死亡情况有重要联系；② 膳食纤维的溶解度、粘度、发酵性等理化特性决定了其在胃肠道中的功能，包括影响营养物质利用、肠道运动、粪便形成和微生物特异性；③ 目前的膳食纤维使用建议有限、甚至相互矛盾，缺少针对特定胃肠道疾病的明确使用建议（包括膳食纤维类型和剂量）；④ 考虑理化特性对其功能的影响，将可能最大限度地提高膳食纤维改善胃肠道疾病症状的效果。

Dietary fibre in gastrointestinal health and disease
11-18, doi: 10.1038/s41575-020-00375-4

【主编评语】膳食纤维对肠道健康的促进作用近年来得到大量关注。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology近期发表综述文章，详细解读了膳食纤维的理化性质对其在胃肠道中作用的影响，重点关注了膳食纤维可溶性、粘度和发酵性等特点，并回顾总结了膳食纤维在缓解胃肠疾病中的作用。本文的内容对于了解膳食纤维特点、功能以及在不同胃肠道疾病中的使用方法具有重要价值。我们特别将文中的图表编译为一图读懂，希望能帮助你涨知识。（@周旸）

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一氧化碳在宿主-菌群互作中的作用（综述）

Chemical Reviews[IF:52.758]

① 宿主细胞通过血红素加氧酶2（HMOX2）或HMOX1产生CO；② CO可与可溶性鸟苷酸环化酶、细胞色素c氧化酶、离子通道等结合以激活多种信号通路；③ 肠道菌群可表达与HMOX类似的CO产生酶，通过代谢丙酮酸、槲皮苷等产生CO；④ CO氧化可促进细菌的甲烷/乙酸/氢气生成及硫酸盐还原等反应，外源性CO可导致细菌（如大肠杆菌）的能量转换、铁摄取及氨基酸代谢相关的转录变化；⑤ 肠道菌群可诱导宿主的HMOX1表达，增加结肠Treg/Th17的比例，以抑制结肠炎症。

Role of Carbon Monoxide in Host–Gut Microbiome Communication
10-22, doi: 10.1021/acs.chemrev.0c00586

【主编评语】肠道菌群通过其代谢产物发挥系统性效应，这些代谢产物中包括氢气、二氧化碳、氨气、一氧化氮、一氧化碳（CO）等气体。反过来，宿主也可通过气体分子影响菌群。Chemical Reviews上发表的一篇综述文章，详细从以下几个方面介绍了CO在宿主-菌群互作中发挥的关键作用：宿主及环境产生的CO及其对肠道菌群的影响、肠道菌群产生的CO及其对宿主的影响、CO在菌群的自然选择中扮演的角色。（@szx）

Nature：研究菌群与疾病的因果关系，留心宿主变量干扰

Nature[IF:42.778]

① 基于美国肠道项目数据发现BMI、年龄、性别、地理位置、饮酒频率、肠道蠕动情况（BMQ）、饮食等宿主变量与肠道菌群显著相关；② 在对照组和疾病组间匹配上述部分变量后，会显著减少两组间肠道菌群的差异程度，其中2型糖尿病菌群差异程度减少得最明显；③ 匹配后，抑郁症、自闭症、偏头痛等疾病中，对照组和疾病组间肠道菌群不存在显著差异；④ 饮酒频率对菌群会产生非冗余干扰；⑤ BMQ会对偏头痛和自闭症疾病的肠道菌群结果造成较大干扰。

Host variables confound gut microbiota studies of human disease
11-04, doi: 10.1038/s41586-020-2881-9

【主编评语】近年来越来越多的研究表明，微生物组对人体健康具有重要影响，但是由于许多研究无法证明因果性，而且基于微生态的治疗方法未能达到预期效果，造成该领域的许多结论备受质疑，而Nature发表的这篇文章说明了宿主变量或会干扰微生物组研究，提示研究者在后续的研究过程中应该充分考虑宿主变量，并将相关的变量纳入研究内，以更好地揭示微生物组与疾病之间的关系。而近期另一篇社论也提出了对微生物组研究的建议，不妨搭配阅读（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1053579317）。（@元气少女617(ꈍᴗꈍ)）

Nature：近千名患者的动态数据揭示，肠道菌群与免疫细胞的密切互作

Nature[IF:42.778]

① 在接受中性粒细胞移植的患者中，自体粪菌移植可显著增加体内的中性粒细胞、淋巴细胞及单核细胞的数量；② 干细胞移植来源及药物使用对免疫重建动态有显著影响，移植脐带血后的免疫重建速度慢于移植外周血，G-CSF加速中性粒细胞恢复；③ 肠道菌群组成与免疫重建动态相关，如高丰度的粪杆菌属、瘤胃球菌属及Akk菌属与中性粒细胞的恢复速率增加相关；④ 免疫细胞也可对菌群重建产生影响，如淋巴细胞数量与活泼瘤胃球菌的生长速度呈正相关。

The gut microbiota is associated with immune cell dynamics in humans
11-25, doi: 10.1038/s41586-020-2971-8

【主编评语】肠道菌群影响哺乳动物免疫系统的发育与稳态，并与多种免疫及炎症疾病相关。接受造血干细胞移植的患者在治疗期间，免疫系统及菌群都将经历一个重建过程，这一过程为同时研究菌群-免疫之间的关联提供了一个很好的机会。来自Nature上发表的一项最新研究，对近千名接受造血干细胞移植的患者的免疫及菌群重建的动态过程进行分析，发现包括菌群组成在内的多种因素（干细胞来源、药物使用等）可影响外周免疫细胞恢复的速率，而免疫细胞的数量也可反过来影响特定细菌的生长从而影响菌群重建。（@szx）

Nature：共生菌“指导”肝脏免疫细胞定位，优化宿主防御

Nature[IF:42.778]

① 肝小叶中，髓系细胞（如肝巨噬细胞）和淋巴细胞（如NKT细胞）富集于门脉周区域，形成免疫区带现象；② 分析无菌和抗生素处理小鼠表明，这一现象是由肠道菌群诱导的；③ 肝窦内皮细胞通过MYD88感知菌群信号（如LPS），进而调节参与趋化因子（如CXCL9）梯度形成的细胞周基质组成，从而建立免疫区带化；④ 功能上，肝小叶内的免疫区带化使得门脉周区域优先发生局部促炎反应，从而形成保护屏障，抵抗血液中的病原体扩散及其引发的肝组织损伤。

Commensal-driven immune zonation of the liver promotes host defence
11-25, doi: 10.1038/s41586-020-2977-2

【主编评语】肠道的血液通过门静脉进入肝脏，肝脏中包含一系列的免疫细胞，防止病原体从肠道移位进入全身血流。Nature最新发表的一项研究通过定量多重成像、小鼠模型、转录组学和数学模型等方法，揭示了肝脏免疫细胞的区带分布现象，这种空间模式的形成需要肝窦内皮细胞对共生菌群信号的感知，从而保护宿主抵抗血液中的病原体扩散。（@mildbreeze）

Nature：来自肠道的IgA+浆细胞，为大脑铸造防护罩

Nature[IF:42.778]

① 在稳态下，小鼠和人的脑膜中都含有分泌IgA的浆细胞，位于硬脑膜静脉窦周围，其数量随年龄增长和肠屏障损伤而增多；② 这些脑膜IgA+浆细胞受肠道菌群的影响，在抗生素处理鼠和无菌小鼠中数量很少，但在肠道重新定植菌群甚至单一细菌后能够恢复；③ B细胞受体测序证实，相当比例的脑膜IgA+浆细胞源于肠道，并能在迁入脑膜后发生局部克隆扩增；④ 脑膜IgA+浆细胞能在硬脑膜窦周截留病原体，防止其扩散进入大脑，保护大脑减少感染。

Gut-educated IgA plasma cells defend the meningeal venous sinuses
11-04, doi: 10.1038/s41586-020-2886-4

【主编评语】中枢神经系统受到脑膜的保护，脑膜中包含多种免疫细胞，可抵抗病原体入侵。此前研究主要集中在脑膜巨噬细胞和T细胞，对于脑膜的体液免疫尚缺乏深入认知。Nature最新发表的一项研究发现，脑膜中存在源于肠道的分泌IgA的浆细胞，其数量受肠道菌群和肠屏障完整性的影响。这些脑膜IgA+浆细胞主要位于易被病原体黏附和入侵的硬脑膜静脉窦的周围，其分泌的IgA有助于形成一道截留病原体的屏障，从而保护大脑抵御病原体的侵袭。（@mildbreeze）

Nature：血液代谢物，饮食和菌群是关键源头？

Nature[IF:42.778]

① 测量491名健康人的1251个血清代谢物，通过机器学习构建基于遗传、肠道菌群、临床参数、饮食、生活方式和人体测量数据等的模型，能显著预测76%的代谢物；② 饮食、临床参数和菌群的预测力较强，分别能显著解释335、337和182个代谢物的水平，大部分基于菌群的代谢物预测在另两个独立队列中得到验证；③ 饮食和菌群对代谢物的预测存在相互重叠和彼此独立之处；④ 在一项小型临床试验中，验证了吃全麦面包与血液胞嘧啶和甜菜碱升高的因果关系。

A reference map of potential determinants for the human serum metabolome
11-11, doi: 10.1038/s41586-020-2896-2

【主编评语】血液中的代谢物与很多疾病存在关联，哪些因素能预测甚至决定这些代谢物的水平？Nature最新发表了来自以色列魏茨曼科学研究所Eran Segal团队主导的研究，通过机器学习算法，研究了遗传、肠道菌群、临床参数、饮食、生活方式和人体测量学等因素与1251种血液代谢物的关系，表明饮食和菌群是这些代谢物的关键预测因子。这些发现对于深入探究血液代谢物的决定因素和机制，以及开发操纵特定代谢物以改善健康的干预方法，有重要参考价值。（@mildbreeze）

Science：轮状病毒如何致腹泻？“劫持”细胞信号，“放大”细胞失调

Science[IF:41.845]

① 在细胞系和人肠道类器官中，被轮状病毒（RV）感染的细胞会向周围的未感染细胞释放旁分泌信号，表现为细胞间钙波（ICW）；② 机制上，感染细胞释放5' -二磷酸腺苷（ADP），使周围细胞的P2Y1嘌呤受体活化导致胞内钙浓度升高，从而产生ICW，敲除P2Y1或使用其拮抗剂能阻断ICW；③ ADP信号和P2Y1活化是RV感染病生理的主要驱动者，将其阻断（如使用P2Y1抑制剂）可减少RV复制，抑制RV诱导的5-羟色胺释放和液体分泌，减轻被感染乳鼠的腹泻症状。

Rotavirus induces intercellular calcium waves through ADP signaling
11-20, doi: 10.1126/science.abc3621

【主编评语】轮状病毒（RV）是导致婴幼儿呕吐和腹泻的常见病原体，严重时可危及生命，除了疫苗预防，目前尚无特效治疗方法。RV会感染一部分肠上皮细胞，使胞内钙离子浓度升高，促进病毒自身的复制，但RV引起严重腹泻的原因仍不完全清楚。一种理论认为，尽管RV感染的细胞比例不大，但这些被感染细胞会释放出强力的信号分子，导致邻近的未感染细胞发生失调。Science发表的一项最新研究表明，RV能利用细胞的旁分泌嘌呤能信号通路产生细胞间钙波，从而放大肠上皮细胞的失调，改变被感染个体的胃肠道生理，引发腹泻；阻断这种旁分泌信号或是研发止泻药的新思路。（@mildbreeze）

Cell：肠道菌群如何帮助抗病毒？哈佛专家揭新机制

Cell[IF:38.637]

① 共生菌群通过IFN-β调节宿主的干扰素刺激基因（ISG）表达，无菌小鼠或抗生素处理小鼠的脾脏及肠系膜淋巴结中ISG表达降低；② 脆弱拟杆菌等拟杆菌门细菌的外膜糖脂可通过TLR4-TRIF信号通路，激活结肠固有层中的树突细胞；③ 活化的树突细胞分泌IFN-β以诱导局部及全身的ISG表达；④ 在水疱性口炎病毒感染的小鼠模型中，共生菌群诱导的IFN-β可促进抵抗病毒感染，缺失IFN-β的小鼠的发病率、疾病评分及存活率均显著降低。

Commensal Microbiota Modulation of Natural Resistance to Virus Infection
11-18, doi: 10.1016/j.cell.2020.10.047

【主编评语】I型干扰素（IFN-I，包括IFN-α与IFN-β）是抗病毒免疫及免疫系统稳态调控中的关键作用因子，然而，稳态下的IFN-I信号来源尚未明确。Cell最新发表了来自哈佛大学Dennis Kasper实验室的一项研究，揭示了共生菌群诱导IFN-β信号的机制：拟杆菌门细菌的外膜糖脂可通过TLR4受体激活结肠树突细胞，促进后者分泌IFN-β，以增强宿主对病毒感染的抵抗力。（@szx）

Nature子刊：农场环境促进婴儿肠道菌群成熟，预防哮喘

Nature Medicine[IF:36.13]

① 纳入欧洲PASTURE出生队列中720名城乡儿童，分析2月龄和12月龄的粪便菌群，构建评估菌群年龄（EMA）的模型；② EMA分数代表菌群发育的成熟度，12月龄时的EMA与农场生活经历正相关、与6岁时患哮喘的风险负相关，EMA可解释19%的农场暴露对哮喘的预防作用；③ 菌群产生丁酸的能力部分介导了这种保护作用，儿童哮喘与粪便丁酸水平、预测丁酸产量的细菌类群和产生丁酸的主要细菌酶（丁酰辅酶A:乙酸辅酶A-转移酶）的基因含量相关。

Maturation of the gut microbiome during the first year of life contributes to the protective farm effect on childhood asthma
11-02, doi: 10.1038/s41591-020-1095-x

【主编评语】在农场长大与对哮喘的保护作用有关，但背后的原因并不清楚。Nature Medicine最新发表了来自欧洲多国的PASTURE出生队列的研究结果，表明在有着丰富微生物环境的农场中长大，对婴儿出生后第一年的肠道菌群的成熟有积极影响，从而有助于预防儿童哮喘。菌群产生短链脂肪酸丁酸的能力（比如产丁酸的Roseburia和粪球菌属等的丰度），部分介导了这种保护性作用。这些结果也再次提示了肺-肠轴的存在，肠道菌群可能通过特定代谢产物影响肺部健康。（@mildbreeze）

Nature子刊：肠道菌群协同MYC通路共同驱动急性肝衰竭

Nature Medicine[IF:36.13]

① 通过分析56527个单细胞转录组，构建ALF小鼠模型的细胞图谱；② 鉴定出先前未被定义过的星状细胞、内皮细胞、Kupffer细胞、单核细胞和中性粒细胞，并揭示了这些细胞互作以驱动ALF发展的机制；③ 在ALF中，肠道菌群可通过介导TLR信号通路，进一步激活MYC依赖性的星状细胞、内皮细胞、Kupffer细胞的转录程序；④ 药物阻断MYC或上游的TLR信号，或通过抗生素去除肠道菌群，可缓解小鼠的ALF表型；⑤ ALF患者的肝脏MYC表达上调。

Acute liver failure is regulated by MYC- and microbiome-dependent programs
10-26, doi: 10.1038/s41591-020-1102-2

【主编评语】急性肝衰竭（ALF）是一种突发性的，致死率极高的疾病，ALF发展过程中变化的细胞、基因以及肠道菌群的影响仍不清楚，因此治疗措施仅局限于肝移植以及辅助性的治疗。Nature Medicine上发表的一项研究，对肝衰竭小鼠模型单细胞转录组学进行分析，发现并定义了新的星状细胞、内皮细胞、Kupffer细胞的myc-依赖性的激活，并发现这些细胞的激活是由肠道菌群所介导的；同时，文章还发现了如Ly6Chi单核细胞在ALF肝组织中的浸润。该文章将单细胞转录组与肠道菌群结合，全方位的揭示了肠道菌群在ALF中的作用，为寻找设计通路特异性的干预药物的研究提供了有力的依据。（@szx）

Cell子刊：IL-33促进肠嗜铬细胞释放5-羟色胺维持肠内稳态

Immunity[IF:22.553]

① IL-33是一种细胞因子，可警告系统潜在的环境压力；② IL-33诱导瞬时肠道的瞬时蠕动，促进肠道蠕虫的清除，且不依赖于2型免疫反应；③ 肠嗜铬细胞（EC）依赖于ST2感知IL-33，诱导5-羟色胺（5-HT）的快速分泌，进而激活肠神经，促进肠道蠕动，EC中缺失ST2破坏外周5-HT的分泌和寄生虫的清除；④ IL-33不依赖于ST2-MyD88通路，而是诱导非典型信号通路触发钙内流，钙内流依赖于TRPA1通道；⑤ IL-33在人和小鼠EC中诱导PLC-γ1激活，促进5-HT的分泌。

Interleukin-33 Promotes Serotonin Release from Enterochromaffin Cells for Intestinal Homeostasis
11-20, doi: 10.1016/j.immuni.2020.10.014

【主编评语】胃肠道由于环境刺激，它会遇到并整合各种免疫刺激和神经元反应，被认为是最大的内分泌器官。肠嗜铬细胞（EC）作为肠上皮上的化学传感器，被认为能将环境信号转化为5-羟色胺（5-HT）的产生，从而促进肠道生理学。Immunity近期发表美国NIH国家癌症研究院的吴船团队的文章，发现EC依赖于ST2（IL-33受体）感知IL-33，激活PLC-γ1，引发钙内流，产生大量的5-HT，从而促进肠道蠕动，加快寄生虫的清除。（@爱的抉择）

Nature Reviews：决定肠上皮细胞类型和对菌群反应的转录调控机制（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:29.848]

① 肠上皮有不同的细胞类型和区域特征，并能对肠腔内的营养素、异生质和微生物做出反应，从而发挥营养吸收和细胞屏障的复杂功能；② 肠上皮细胞的类型特化和对微生物的反应性，部分取决于基因转录调控，包括DNA甲基化、染色质开放性、组蛋白修饰和转录因子等机制，其中前二者对菌群的反应较为稳定，后二者能动态地响应菌群变化；③ 不同的转录因子在不同程度上影响肠上皮细胞的特化和对微生物的应答，核受体可能是响应微生物的关键介质。

Transcriptional programmes underlying cellular identity and microbial responsiveness in the intestinal epithelium
10-06, doi: 10.1038/s41575-020-00357-6

【主编评语】肠上皮包含不同类型的细胞，并能对菌群等信号作出响应，这在一定程度上是取决于不同层面的基因转录调控。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology近期发表的重磅综述，主要从DNA甲基化、染色质可及性、组蛋白修饰和转录因子这4个层面，总结了参与肠上皮细胞特化和对菌群应答的转录调控机制，干货很多，值得专业人士参考。（@mildbreeze）

概念升级！Gut解读肠道菌群的稳定性与恢复力（综述）

Gut[IF:19.819]

① 肠道是一个复杂多样的生态系统，而稳定性、抗性和恢复力是维持菌群动态平衡的要素；② 在外界因素扰动下菌群紊乱，由稳态变为瞬时性非稳态，最终要么恢复初始要么进入另一个稳态；③ 宿主给予的选择压力和微生物组的特性决定了肠道生态的恢复力；④ 抗生素造成的菌群紊乱恢复力取决于原本的微生物组成、功能冗余性、病原菌感染程度以及产生的抗生素耐药基因；⑤ 改善肠道菌群恢复力可利用饮食手段，要注意个性化饮食针对特异性微生物组。

Gut microbiome stability and resilience: elucidating the response to perturbations in order to modulate gut health
10-13, doi: 10.1136/gutjnl-2020-321747

【主编评语】Gut发表综述，对肠道菌群稳定性和恢复力的概念进行了厘清和升级解读。文章提出了肠道菌群的病理稳态一说，也就是在外界因素的干扰下，如慢性炎症包括肥胖、IBD，肠道菌群的短时间紊乱可能最终变为新常态，失去恢复力使临床治疗变得更加困难。（@solo）

小肠菌群如何影响胰岛素敏感性？

Gut[IF:19.819]

① 短期高脂（HF）喂养改变大鼠的小肠菌群，升高小肠、回肠、血浆和大脑迷走神经背核簇（DVC）的牛磺鹅去氧胆酸（TCDCA）水平；② 移植健康大鼠的小肠菌群，可逆转HF大鼠的TCDCA升高，增强血液或DVC的胰岛素作用（敏感性），减少肝葡萄糖生成；③ 向DVC灌注TCDCA或FXR激动剂，会抵消小肠菌群移植对胰岛素作用的改善，而基因敲低或药物抑制DVC中的FXR，可逆转HF大鼠的胰岛素抵抗；④ 小肠菌群调控的TCDCA，通过作用于DVC的FXR，影响胰岛素作用。

FXR in the dorsal vagal complex is sufficient and necessary for upper small intestinal microbiome-mediated changes of TCDCA to alter insulin action in rats
10-21, doi: 10.1136/gutjnl-2020-321757

【主编评语】在2型糖尿病患者中，血液牛磺酸结合型胆汁酸水平的升高与胰岛素抵抗相关，而结合型胆汁酸的水平受到小肠菌群的调控。Gut近期发表的一项研究表明，短期高脂喂养可通过改变小肠菌群，升高牛磺鹅去氧胆酸（TCDCA）的水平。而TCDCA能活化迷走神经背核簇（感知胰岛素并调控血糖稳态的脑干区域）中的法尼酯X受体（FXR），从而对胰岛素作用造成不良影响。因此，在肠道菌群对宿主胰岛素敏感性的调控中，TCDCA-FXR轴有重要作用，而抑制TCDCA诱导的FXR活化，或是逆转胰岛素抵抗的潜在治疗策略。（@mildbreeze）

Nature Reviews：昼夜节律和肠道菌群——从代谢综合征到癌症（观点）

Nature Reviews Endocrinology[IF:28.8]

① 昼夜节律和代谢之间高度相互干扰，而代谢综合征与多种癌症发生风险的增加有关；② 微生物节律与宿主昼夜节律紧密相关，宿主和菌群两者节律完好是维持宿主代谢稳态的关键；③ 不良生活方式（如不规律睡眠、较晚进食）造成昼夜节律紊乱，改变肠道菌群组成，进而影响代谢综合征的发展；④ 机制上，细菌通过模式识别受体（依赖接触）、分泌短链脂肪酸等代谢物（不依赖接触）、影响肠道屏障完整性等方式，影响宿主昼夜节律和新陈代谢。

Circadian rhythms and the gut microbiota: from the metabolic syndrome to cancer
10-26, doi: 10.1038/s41574-020-00427-4

【主编评语】代谢综合征是世界范围内非传染性疾病的最大负担，对健康有直接影响，并增加患癌风险。促进代谢综合征的生活方式因素通常会导致肠道微生物群的促炎改变。事实上，肠道菌群结构和功能的改变足以促进代谢综合征、炎症和癌症。在与代谢综合征相关的生活方式因素中，昼夜节律紊乱（昼夜节律失调）越来越常见。昼夜节律系统的破坏可改变菌群，扰乱宿主代谢、能量稳态和炎症途径，从而导致代谢综合征。最新发表在Nature Reviews Endocrinology的观点文章，讨论了肠道菌群及其代谢物在调节昼夜节律紊乱对人类健康影响中的作用。（@Lexi）

浙大二院：肠道菌群与巨噬细胞互作，促进肠炎相关大肠癌发生

Gut[IF:19.819]

① 在小鼠结肠炎相关肿瘤模型中，结直肠癌（CRC）发生之前出现结肠单核细胞样巨噬细胞（MLM）积累现象，且受CCL2/CCR2调控；② 菌群来源脂多糖（LPS）可激活上皮细胞Toll样受体4（TLR4）并导致上皮细胞CCL2上调；③ LPS进一步刺激MLM中白细胞介素1β（IL-1β）生成，诱导产生IL-17的辅助性T细胞激活，从而促进炎症反应；④ 与人类结肠炎和CRC相关的微生物组成改变、在人结肠炎相关肿瘤发生过程中的转录组演变和免疫应答，支持以上观察结果。

Cross-talk between the gut microbiota and monocyte-like macrophages mediates an inflammatory response to promote colitis-associated tumourigenesis
10-29, doi: 10.1136/gutjnl-2020-320777

【主编评语】巨噬细胞是结肠肿瘤微环境中比例最高的细胞之一，单核细胞、巨噬细胞与肠道菌群之间关系密切。肠道菌群改变与肿瘤发展有关，但其潜在机制尚不清楚。浙江大学医学院附属第二医院邱福铭、黄建与研究团队在Gut发表的最新研究发现，肠道菌群以脂多糖（LPS）作为触发器，以趋化因子依赖的方式调节单核细胞样巨噬细胞的积累，并产生癌前炎症环境，促进肿瘤发生。（@Lexi）

中山大学：具核梭杆菌通过大肠癌的外泌体促进肿瘤转移

Gut[IF:19.819]

① 胞内菌具核梭杆菌（Fn）是重要的结直肠癌（CRC）相关细菌；② Fn感染促进CRC分泌外泌体，该外泌体可将miR-1246/92b-3p/27a-3p和CXCL16递送到非感染细胞，增加细胞的迁移能力，促进肿瘤的转移；③ miR-1246/92b-3p/27a-3p靶向GSK3β和激活Wnt/β-catenin通路，促进细胞迁移；④ Fn感染增加CRC表达CXCL16，包裹到外泌体中，通过CXCL16/CXCR6促进细胞迁移；⑤ 外泌体miR-1246/92b-3p/27a-3p和CXCL16的水平和CRC病人体内Fn的丰度和肿瘤分期密切相关。

Exosomes derived from Fusobacterium nucleatum-infected colorectal cancer cells facilitate tumour metastasis by selectively carrying miR-1246/92b-3p/27a-3p and CXCL16
11-10, doi: 10.1136/gutjnl-2020-321187

【主编评语】具核梭杆菌是结直肠癌发生发展过程中最重要的微生物相关危险因子。中山大学药学院张革和中山大学肿瘤防治中心的刘万里团队合作在Gut上发表文章，发现具核梭杆菌的感染刺激肿瘤细胞产生miR-1246/92b-3p/27a-3p和CXCL16/RhoA/IL-8富集的外泌体，并将其递送到未被感染的细胞，促进肿瘤的转移。（@爱的抉择）

国内外团队合作：靶向RNA结合蛋白RALY或可治疗大肠癌

Gut[IF:19.819]

① 鉴定出一种新的RNA结合蛋白RALY，与结直肠癌（CRC）的侵袭性高度相关；② RALY是Drosha复合体的关键调控成分，并促进特定miRNA子集（miR-483、miR-676和miR-877）的转录后加工；③ 这些miRNA系统性下调代谢相关基因的表达，重组癌细胞中线粒体代谢；④ 线粒体相关基因低表达的CRC患者中，RALY水平升高与不良预后相关；⑤ RALY通过N6-甲基腺苷开关介导miRNA加工，抑制m6A甲基化破坏RALY对pri-miRNA末端环的识别；⑥ 敲低RALY抑制CRC生长和进展。

RNA-binding protein RALY reprogrammes mitochondrial metabolism via mediating miRNA processing in colorectal cancer
11-20, doi: 10.1136/gutjnl-2020-320652

【主编评语】细胞代谢紊乱是人类结直肠癌（CRC）的一个显著特征，然而，肿瘤发展过程中的代谢程序重组机制还没有被完全理解。来自中山大学的万国辉、北京中医药大学的徐安龙和美国印第安纳大学的Xiongbin Lu及研究团队在Gut发表最新研究，揭示了RALY在肿瘤进展中的关键代谢中心作用，RALY或可成为CRC治疗的潜在靶标。（@Lexi）

于君等：m6A甲基转移酶或可作为大肠癌治疗靶点

Gastroenterology[IF:17.373]

① CRISPR/Cas9文库筛选确定RNA m6A甲基转移酶METTL3可作为结直肠癌（CRC）给药靶点；② METTL3高表达与CRC患者预后不良有关，Mettl3敲除可抑制CRC发生；③ METTL3甲基转移酶结构域对CRC生长至关重要，其介导CRC中m6A mRNA甲基化；④ GLUT1是METTL3的关键下游靶点，METTL3以m6A依赖的方式促进GLUT1介导的葡糖代谢，导致mTORC1信号激活和CRC发生；⑤ 抑制mTORC1可增强沉默METTL3在CRC患者来源类器官和METTL3转基因小鼠模型中的抗癌作用。

RNA m6A methyltransferase METTL3 facilitates colorectal cancer by activating m6A-GLUT1-mTORC1 axis and is a therapeutic target
11-17, doi: 10.1053/j.gastro.2020.11.013

【主编评语】近年来，RNA N6-甲基腺苷（m6A）修饰被证明参与癌症进展的调控。来自香港中文大学的于君与研究团队在Gastroenterology发文指出，RNA m6A甲基转移酶METTL3通过激活m6A-GLUT1-mTORC1轴促进结直肠癌（CRC）进展，或可作为CRC治疗靶点。（@Lexi）

Cell子刊：未知肠道普氏菌种的发现与解密——多糖利用能力越高，竞争力越强？

Cell Host and Microbe[IF:15.923]

① 16S rRNA+生物信息学+细菌培养揭示小鼠肠道普雷沃氏菌属（Prevotella）多样性，包括5个不同的未知种系型且其中三个菌株可分离、复活；② Prevotella intestinalis编码木聚糖、果胶降解基因簇，在特定复杂碳水化合物存在下具竞争优势，与其它细菌呈代谢拮抗；③ P. intestinalis DSM103738编码特定trsusC/D多糖利用位点（PULs）最有效利用阿拉伯木聚糖；④ Prevotella copri拥有丰富的阿拉伯/木聚糖PULs降解植物多糖，为人类肠道优势菌种。

Distinct Polysaccharide Utilization Determines Interspecies Competition between Intestinal Prevotella spp
10-27, doi: 10.1016/j.chom.2020.09.012

【主编评语】普雷沃特氏菌(Prevotella)具有菌种多样性，是人类肠道中的优势菌属，特别是在饮食富含蔬菜的人群中。Cell Host & Microbe发表文章揭示了小鼠肠道菌群中尚未定义的Prevotella菌种，并阐述了它们是如何‘干掉’同属其它菌株，最大化竞争优势。其中至少三个关键菌株被成功分离、复活，基因测序纳入数据库，为后续研究提供更多可能性。（@solo）

中南大学：肠道菌群如何影响宿主免疫、代谢和肠外肿瘤（综述）

Signal Transduction and Targeted Therapy[IF:13.493]

① 肠道微生物代谢产物，如短链脂肪酸、次级胆汁酸等可缓解宿主肠道炎症、调节肠屏障功能、调控宿主代谢和神经递质等；② 肠道微生物组可调控宿主免疫，包括调节Treg、Th17、Th1、ILCs等免疫细胞和IgA生产；③ 肠道失调通过影响多种疾病（如肥胖、糖尿病、代谢综合征等）从而影响多种肠道外癌症的发生发展；④ 肠道菌群可影响肿瘤免疫治疗效果，潜在的基于菌群的癌症治疗策略包括粪菌移植、微生物代谢产物介导的干预、益生菌、饮食和益生元等。

Demystifying the manipulation of host immunity, metabolism, and extraintestinal tumors by the gut microbiome
10-12, doi: 10.1038/s41392-019-0074-5

【主编评语】肠道微生物组中数以万亿计的微生物对宿主病理生理等诸多方面具有复杂而广泛的影响。大规模测序和质谱的进展让人们更加了解微生物组及其代谢物对肠道外癌症发生和进展的影响，以及癌症免疫治疗的效果。微生物组成和功能具有可塑性，基于微生物的干预（包括饮食调节、益生元和益生菌，以及粪便微生物移植）将为癌症治疗提供新的策略。来自中南大学的陶永光研究团队在Signal Transduction and Targeted Therapy发表综述文章，总结了有关肠道微生物组参与宿主免疫和代谢的最新证据、微生物对癌症和免疫反应的影响，以及调节肠道微生物组的策略。（@Lexi）

马曦团队：微生物代谢色氨酸影响肠道健康——既是目标也是手段（综述）

Medicinal Research Reviews[IF:9.3]

① 细菌、真菌和原生动物等微生物可将膳食中色氨酸通过不同途径代谢为多种吲哚衍生物、5-羟色胺和D-色氨酸等产物；② 色氨酸代谢产物作为细胞间信号，调节肠道炎症、粘膜免疫和屏障功能；③ 肠道嗜铬细胞、杯状细胞和簇状细胞是色氨酸代谢产物与免疫系统相互作用的重要介质；④ 色氨酸代谢产物通过与这些细胞的AHR、PXR和RORγt等核受体结合从而发挥生物活性；⑤ 微生物代谢色氨酸产物可作为防治手段或调控标靶，减轻肠道炎症反应。

Metabolites of microbiota response to tryptophan and intestinal mucosal immunity: A therapeutic target to control intestinal inflammation
11-10, doi: 10.1002/med.21752

【主编评语】中国农业大学马曦与团队发表综述，详细阐述了微生物代谢食物中色氨酸的过程，以及代谢产物如何作为胞间信号调节肠道粘膜免疫及其相关通路。文章还介绍了色氨酸代谢产物作为防治手段在抑制肠道炎症中的尝试，强调免疫调节的双面性即关键在于平衡。（@solo）

王军军+魏泓+赵江潮：全肠菌群移植或比粪菌移植更精准

Microbiome[IF:11.607]

① 将猪不同肠段的菌群移植给无菌小鼠，发现特定肠段的供体菌群及其功能，倾向于定植在受体的对应肠段内；② 如：供体小肠中的变形菌、乳杆菌和蓝细菌易在受体小肠中定植，供体大肠中降解碳水的厌氧菌易定植在受体大肠内；③ 对比粪菌移植（FMT）和全肠菌群移植（WIMT）发现，FMT主要转移了大肠菌群，小肠微生物定植极少，而WIMT更有助于供体小肠菌群及其功能植入到受体小肠中；④ 且WIMT更能促进受体小肠上皮形态发育、减少系统性炎症应答。

Spatial heterogeneity of bacterial colonization across different gut segments following inter-species microbiota transplantation
11-18, doi: 10.1186/s40168-020-00917-7

【主编评语】肠道菌群在整个肠道中的分布呈现明显的区室化特征，即不同肠段有不同的菌群组成和功能。近年研究已经表明，粪便菌群一定程度上能代表大肠肠腔内的菌群，而与其它肠段（如小肠）的菌群有明显差别，因此目前的常规粪菌移植（FMT）可能仅对大肠菌群有明显的干预作用，而对有潜在重要生理功能的小肠菌群可能影响甚微。Microbiome最新发表了来自中国农业大学王军军、华中农业大学魏泓和美国阿肯色大学赵江潮与团队的研究，首次证明了不同肠段的菌群定植具有区域特异性，即源于大肠的菌群易定植于大肠，而小肠的菌群易定植于小肠。该研究进一步对比分析了FMT和全肠菌群移植（WIMT，空肠、回肠、盲肠和结肠的菌群组合）在塑造无菌小鼠特定肠段菌群方面的差异，表明WIMT更有助于小肠菌群的植入。因此，WIMT或能作为FMT的替代方法，对整个肠道不同区域的菌群进行更为精准和靶向性的干预。（@mildbreeze）

张发明团队：过去20年全球粪菌移植安全性数据

Alimentary Pharmacology and Therapeutics[IF:7.515]

① 分析全球2000-2020年间129项研究所含FMT不良事件（AE）；② 首次将FMT相关AE分类为微生态相关和移植途径相关AE，并确立肠黏膜屏障受损微生态相关严重AE的原因；③ FMT相关AE总发生率为19%，腹泻（10%）和腹部不适/疼痛/痉挛（7%）最常见，严重不良事件（SAE）发生率为1.4%，0.99%为微生态相关AE；④ 所有SAE均发生于肠粘膜屏障受损患者，上消化道途径AE及SAE发生率高于下消化道途径，结肠TET（经内镜肠道植管术）是最安全的给入途径。

Systematic review: the global incidence of faecal microbiota transplantation‐related adverse events from 2000 to 2020
11-07, doi: 10.1111/apt.16148

【主编评语】粪菌移植（FMT）的安全性一直备受关注，最近，Alimentary Pharmacology & Therapeutics发表了张发明团队联合Colleen R Kelly、Gianluca Ianiro、Giovanni Cammarota教授就FMT全球不良事件的系统性综述。本文纳入129项研究，包括了4241例患者，5688例次FMT，从全球角度，回顾FMT过去20年的发展和安全性，由中国、意大利、美国在本领域的3个核心专家团队联合回答并提出系列新概念。重点是：1.粪菌移植在过去20年发表的论文报告的安全性数据；2.在洗涤菌群移植方法学南京共识基础上，继续明确粪菌移植相关不良事件分为：移植途径相关和微生态相关两类；3.首次数据分析表明，严重不良事件发生都发生在肠黏膜屏障受损患者人群。（@mildbreeze）

张烜+王军：系统性红斑狼疮患者的肠道菌群变化

Arthritis and Rheumatology[IF:9.586]

① 对比117名未治疗SLE患者、52名治疗后SLE患者及115名对照的粪便菌群；② SLE患者的肠道菌群组成及功能与对照有显著差异，脆弱拟杆菌等特定菌种在SLE患者中富集，在接受治疗后减少；③ SLE患者肠道菌群中的LPS生物合成通路富集，支链氨基酸生物合成通路减少；④ SLE小鼠的肠道菌群变化与SLE患者相似；⑤ SLE患者中富集的菌种部分来自于口腔菌群，并与口腔炎症密切相关；⑥ 来自SLE患者中富集的菌种的多肽可通过分子模拟自身抗原以触发自身免疫应答。

The gut microbiota of non‐treated patients with SLE defines an autoimmunogenic and proinflammatory profile
10-30, doi: 10.1002/art.41511

【主编评语】肠道菌群变化与系统性红斑狼疮（SLE）相关。来自北京协和医院的张烜团队及中科院微生物所的王军团队在Arthritis and Rheumatology上发表的一项队列研究结果，对比鉴定了未治疗SLE患者的肠道菌群组成与功能变化，并发现在SLE患者中富集的部分菌种来自于口腔菌群，且来自这些SLE相关细菌的多肽可通过分子模拟触发自身免疫应答。该研究结果提示，调控肠道菌群或可作为治疗SLE的潜在辅助疗法。（@szx）

Nature子刊：膳食纤维如何精准调控肠道微生物组

Nature Communications[IF:12.121]

① 菌群导向性食物-乙酰化半乳葡甘露聚糖（AcGGM）以1、2、4%含量添加饲喂断奶仔猪,较对照组提高肠道丁酸/乙酸产出比；② 16SrRNA和宏基因测序组装基因组（MAG）分析显示，AcGGM促进特异性罗氏弧菌相关MAG041、普拉梭菌相关MAG243丰度增加；③ 二者均表达碳水化合物脂酶且具甘露糖降解多糖利用位点,专一分解AcGGM；④ 基于互养作用，AcGGM促进激活相关普氏菌种及其代谢通路；⑤ AcGGM同样促进非纤维降解菌如小杆菌属丰度增加。

Microbiota-directed fibre activates both targeted and secondary metabolic shifts in the distal gut
11-13, doi: 10.1038/s41467-020-19585-0

【主编评语】Nature Communications上发表的文章基于菌群导向性食物（MFD）的概念，从挪威云杉中提取加工得到乙酰化半乳葡甘露聚糖（AcGGM），靶向调节肠道产丁酸菌特有的甘露糖降解酶活性。文章采用断奶仔猪作为模型，28天内不同时间点、多个肠道位点采样，实验设计精良、数据分析全面、逻辑连贯，非常值得一读。（@solo）

Science子刊：工程益生菌治疗艰难梭菌感染

Science Translational Medicine[IF:16.304]

① 工程化改造鲍氏酵母菌，使其可分泌由4种特异性重链抗体可变区（VHH）组成的融合蛋白——ABAB，可中和4种不同的艰难梭菌毒素；② 在CDI小鼠模型中，持续表达ABAB的鲍氏酵母菌（Sb-ABAB）的预防性给药可显著缓解肠道粘膜中的CDI相关炎症及组织损伤，并降低小鼠死亡率；③ Sb-ABAB的治疗性给药也可有效降低小鼠死亡率，并在复发性CDI小鼠模型中起到显著保护作用；④ 在CDI仓鼠模型中，Sb-ABAB的预防性给药仅能够稍稍增加仓鼠的存活率。

A probiotic yeast-based immunotherapy against Clostridioides difficile infection
10-28, doi: 10.1126/scitranslmed.aax4905

【主编评语】Science Translational Medicine上近期发表了来自美国马里兰大学Hanping Feng团队主导的一项研究，基于鲍氏酵母菌，开发了一种可分泌针对艰难梭菌毒素的特异性中和抗体的工程益生菌。口服这种用抗体“武装”的工程益生菌，在艰难梭菌感染（CDI）小鼠模型中可起到显著的预防及治疗作用，并对复发性CDI也有很好的治疗效果；此外，由于使用的是酵母益生菌，可以单独使用也可以与抗生素治疗联合使用，具有临床应用潜力。（@szx）

Cell子刊：研究宿主-微生物互作的深度学习资源

Cell Host and Microbe[IF:15.923]

① 新构建的资源工具包中包括机器学习、生物信息学方法以及一个大型聚糖数据库，可利用聚糖中存在的进化信息深入了解聚糖介导的宿主-微生物相互作用；② 使用自然语言处理技术开发的针对聚糖的深度学习模型，在19,299种聚糖数据集上进行了训练，可用于预测聚糖功能；③ 这些模型可用于预测聚糖的免疫原性和细菌菌株的致病性，还可通过分子模拟研究聚糖介导的免疫逃逸；④ 聚糖比对方法可用来分析细菌病原体荚膜多糖中决定毒力的聚糖基序。

Deep-Learning Resources for Studying Glycan-Mediated Host-Microbe Interactions
10-28, doi: 10.1016/j.chom.2020.10.004

【主编评语】细菌聚糖是介导宿主-细菌互作的重要分子。Cell Host and Microbe近期发表方法学文章，介绍了一种基于机器学习的细菌聚糖研究方法，可以用于鉴别和研究与细菌免疫原性、致病性、免疫逃逸等相关的聚糖基序，有助于拓展对于宿主-细菌互作进化模式的研究。（@周旸）

Nature Reviews：噬菌体的多样性、基因组与进化（综述）

Nature Reviews Microbiology[IF:34.209]

① 噬菌体基因组有双链或单链的DNA或RNA，蛋白形态包括有尾、无尾、二十面体衣壳或丝状结构；② 分属于12个科的8437个全基因组一半以上为长尾噬菌体科，大小范围为2435bp到540kb；③ 病毒宏基因组结合单基因组和培养组，有利于全面解析噬菌体群落组成；④ 噬菌体广泛分布于海洋、土壤和肠道，数量受多种因素的影响；⑤ 进化方式包括基因镶嵌和以温和噬菌体为中间者的水平转移，并受环境和宿主因素的影响，网络分析能更准确反映系统进化关系。

Phage diversity, genomics and phylogeny
02-03, doi: 10.1038/s41579-019-0311-5

【主编评语】病毒宏基因组学的最新进展使人们能够在从人类肠道到深海的众多环境中迅速发现空前的噬菌体目录。尽管这些进展扩大了我们对噬菌体基因组多样性的理解，但也表明我们的研究相当初步。尽管噬菌体在核苷酸序列水平上具有非常高的多样性，但形成病毒颗粒的结构蛋白仍具有很强的相似性和保守性。从进化的角度来看，噬菌体具有独特的相互联系，并响应宿主的选择性压力而经历多种基因交换事件，从而驱动了它们的多样性。本篇Nature综述介绍了噬菌体在结构，基因组和群落水平上的多样性，以及噬菌体之间复杂的进化关系，这些噬菌体是由其基因组的镶嵌性塑造的。强烈推荐阅读，是噬菌体领域同行的必读入门教科书。（@刘永鑫-中科院-宏基因组）

感谢本期日报的创作者：周旸，szx，元气少女617(ꈍᴗꈍ)，mildbreeze，orchid，爱的抉择，高压锅里的水母，Jack Chen，广西妇幼营养陈彬林，Lexi，湖人总冠军，张发明课题组，solo，白蓝木，米见对

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