连发两文：30分Nature Reviews详解乳糜泻 | 热心肠日报

今天是第1667期日报。

Nature Reviews：乳糜泻如何影响全身健康（年度回顾）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:29.848]

① 乳糜泻患者表现出认知障碍（如更慢的反应时间），焦虑、抑郁、自残想法的比例更高；② 即使近年来的乳糜泻诊疗得到显著改善，乳糜泻患者的总体死亡率仍显著高于对照（HR=1.21），死亡风险的增加与恶性肿瘤、心血管疾病及呼吸系统疾病相关；③ 无谷蛋白饮食治疗无法在分子水平恢复正常的肠道功能，一些微量营养素及维生素吸收相关基因的表达仍较低；④ 未诊断/治疗的乳糜泻患者的心血管疾病风险显著升高，胃肠道外癌症的风险也显著增加。

Updates on systemic consequences of coeliac disease
11-16, doi: 10.1038/s41575-020-00387-0

【主编评语】2020年的一系列重要研究强调了乳糜泻是一种系统性的自身免疫样疾病，可造成长期严重的健康后果，包括胃肠道外的症状。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇年度回顾文章，对2020年发表的几篇重要的乳糜泻系统性症状的相关研究进行了总结：乳糜泻患者可能有更高的认知障碍、焦虑及抑郁等风险；未接受治疗的乳糜泻患者有着更高的心血管疾病及胃肠道外癌症的风险；乳糜泻患者的死亡率显著升高。（@szx）

Nature Reviews：一文读懂如何治疗乳糜泻（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:29.848]

① 目前，无谷蛋白饮食是唯一有效的乳糜泻治疗手段，但可能造成社会经济负担并降低生活质量，且有时疗效不佳；② 对乳糜泻发病机制的深入理解催生了一些新兴疗法，包括：使用螯合剂或肽酶隔绝或去除胃肠道中的谷蛋白、阻断谷氨酰胺转移酶的活性；③ 可降低肠道上皮通透性的拉瑞唑来已进入临床3期研究；④ 另外，基于谷蛋白多肽的恢复患者对谷蛋白的免疫耐受、利用IL-15单抗等靶向谷蛋白诱导的免疫活化等治疗方法也在探索中。

Current and emerging therapies for coeliac disease
11-20, doi: 10.1038/s41575-020-00378-1

【主编评语】Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇综述文章，详细介绍了目前乳糜泻的唯一治疗方法——无谷蛋白饮食，并讨论了无谷蛋白饮食的问题所在，同时概述了一些潜在新兴疗法的作用机制及研究现状。（@szx）

受NF-κB信号调控的特定lncRNA促进肠道炎症

Gut[IF:19.819]

① 在小鼠中鉴定出在一种新型lncRNA——NAIL，受到NF-κB信号的调控；② 在溃疡性结肠炎患者的结肠炎症部位，NAIL的表达显著上调；③ 在NAIL启动子区域缺失NF-κB结合位点的（mNAILΔNFκB）小鼠中，TNF-α及IL-1β等受NF-κB调控的炎症因子的表达被抑制；④ mNAILΔNFκB小鼠的DSS诱导结肠炎显著降低；⑤ 机制上，NAIL导致Wip1的失活，抑制后者对p38激酶及NF-κB p65亚基的负向调控作用，从而促进巨噬细胞向炎症区域的招募及炎症基因的表达。

NAIL: an evolutionarily conserved lncRNA essential for licensing coordinated activation of p38 and NFκB in colitis
11-25, doi: 10.1136/gutjnl-2020-322980

【主编评语】NF-κB是炎症疾病中的关键调控因子。来自Gut上发表的一项最新研究，报道了一种受到NF-κB信号调控的lncRNA——NAIL，在小鼠及人中保守存在。在溃疡性结肠炎患者的结肠炎症部位可观察到NAIL的表达上调；而在小鼠中，NAIL通过导致Wip1失活，促进p38激酶及NF-κB p65亚基的活化，从而促进结肠炎的发生发展。（@szx）

智发朝团队：胚胎干细胞源性间充质干细胞或可治疗结肠炎

Theranostics[IF:8.579]

① 从人类胚胎干细胞获得表型均一的间充质干细胞（T-MSCs），静脉注射给小鼠可减轻急性和慢性DSS诱导结肠炎症状；② 静脉注射后，T-MSCs主要分布在肺、肝、脾；③ 治疗组IGF-1水平升高，且IGF-1是在再生期升高，腹腔注射IGF-1受体抑制剂可抑制T-MSCs的抗炎活性；④ 治疗组结肠上皮细胞的再生能力强于对照组，且IGF1R-PI3K-AKT通路上调；⑤ T-MSCs移植有助于结肠细胞的完整性，促进外源性代谢；⑥ 体外IGF-1刺激可促进结肠细胞和类器官的生长和增殖。

Embryonic stem cell-derived mesenchymal stem cells promote colon epithelial integrity and regeneration by elevating circulating IGF-1 in colitis mice
10-30, doi: 10.7150/thno.47683

【主编评语】间充质干细胞（MSCs）由于具有免疫调节和营养功能，在治疗炎症性肠病（IBD）方面显示出良好的治疗潜力，但疗效受限于组织来源、供体条件、分离和扩张方法等影响。南方医科大学南方医院智发朝与团队在Theranostics发表文章，利用人类胚胎干细胞来源的间充质干细胞（T-MSCs）可改善小鼠的结肠炎症状，而且间充质干细胞的移植提高小鼠IGF-1水平，促进结肠上皮的修复和再生。研究提示，T-MSCs或是治疗IBD的潜在细胞来源。（@爱的抉择）

新桥医院：营养素如何引起肠系膜血管舒张？在肠炎中有何变化？

British Journal of Pharmacology[IF:7.73]

① 葡萄糖、钠和甘露醇通过高渗作用诱导人和小鼠肠系膜小动脉进行内皮依赖性舒张，且具有剂量依赖性；② 这种高渗诱导的血管舒张作用可被TRPV1、IKCa和SKCa通道的选择性阻断剂完全抑制；③ 葡萄糖通过内皮细胞的TRPV1通道显著刺激Ca2+内流，可被TRPV1的选择性阻断剂和shRNA敲低消除；④ 辣椒素对葡萄糖诱导的血管舒张有协同作用，营养诱导的高渗还激活NKA和NCX，降低血管平滑肌细胞的Ca2+内流；⑤ 葡萄糖诱导的血管舒张功能在小鼠结肠炎中受损。

Nutrient‐induced hyperosmosis evokes vasorelaxation via TRPV1‐mediated endothelium‐dependent hyperpolarization in healthy and colitis mice
11-09, doi: 10.1111/bph.15322

【主编评语】饭后，大量的血液灌流重新分配到肠系膜循环中，餐后营养素可诱导肠系膜血管舒张，但是其机制以及这一过程是否参与结肠炎的发病，目前还不清楚。陆军医科大学新桥医院的董辉及其团队在British Journal of Pharmacology发表文章，发现营养素诱导的高渗作用，通过TRPV1/Ca2+/EDH通路导致内皮依赖性肠系膜小动脉舒张，从而有助于粘膜血液灌注，但这一过程在结肠炎病理过程中发生损伤。研究提示，TRPV1/Ca2+/EDH通路或可以为慢性结肠炎和肠系膜缺血等低灌注的胃肠道疾病，提供新的药物靶点。（@爱的抉择）

Nature子刊：COPD患者的肠道菌群及代谢产物变化

Nature Communications[IF:12.121]

① COPD患者的肠道菌群中，有146个菌种与健康人群差异明显；② 链球菌属和毛螺菌科中的一些特定菌种与COPD患者肺功能减退密切相关；③ 非靶向性代谢组学揭示，在COPD患者和健康人群的肠道菌群代谢产物差异中，46%来源于脂质，20%来源于异型生物质，20%来源于氨基酸；④ 绘制出副血链球菌B与N-乙酰谷氨酸等13种COPD相关代谢产物的疾病相关网络；⑤ 在一项含38个样本的验证队列中，再次证实了COPD相关肠道菌群中链球菌科的富集。

Disease-associated gut microbiome and metabolome changes in patients with chronic obstructive pulmonary disease
11-18, doi: 10.1038/s41467-020-19701-0

【主编评语】慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球第三大死亡原因，表现为持续的肺部炎症，尚缺乏有效治疗方案。已有大量研究报道肺部菌群能加剧疾病进展，但肠道菌群的作用仍不清楚。Nature Communications上发表的一篇文章，对COPD患者的肠道菌群及其代谢产物进行了多组学测量和整合关联分析，发现患者和健康人的肠道菌群差异显著：COPD患者肠道菌群丰度显著低于健康人群，同时，链球菌科在COPD患者中显著富集，并找到了与其密切关联的N-乙酰谷氨酸等13种代谢产物。该研究首次在肺部菌群分析的基础上揭示了肠道菌群对于COPD疾病进展具有一定的贡献，助力于寻找疾病相关的生物标志物。（@szx）

长尾黑颚猴感染SIV期间的菌群变化

Microbiome[IF:11.607]

① 分析南非各地严重感染SIV的长尾黑颚猴的粪便、直肠、阴道和阴茎菌群；② 地理位置，年龄和性别影响身体不同部位的菌群组成；③ 根据组成及功能的不同，粪便菌群可分为3种肠型，阴道菌群可分为2种阴道型；④ 部分粪便菌群分类群与血浆中的特定细胞因子水平相关；⑤ 感染慢性期的肠道菌群多样性显著增加，组成和功能改变，急性感染期的粪便菌群发生可逆性变化；⑥ 基于粪便菌群组成可较准确地预测SIV感染状态（特异性0.97，敏感性0.50）。

Shifts in microbial diversity, composition, and functionality in the gut and genital microbiome during a natural SIV infection in vervet monkeys
11-06, doi: 10.1186/s40168-020-00928-4

【主编评语】菌群在HIV感染的致病机制中发挥重要作用。来自Microbiome上发表的一项最新研究，对来自南非的不同地区的SIV感染长尾黑颚猴的肠道菌群及生殖器菌群进行了深入分析，发现身体不同部位的菌群组成受到环境、年龄、性别、SIV感染状态等多种因素的影响，并对比了急性感染期与慢性感染期的菌群变化及差异，而基于粪便菌群组成开发的模型可较准确地预测SIV的感染状态。（@szx）

肠道菌群影响诺如病毒感染后的宿主症状

mBio[IF:6.784]

① 9名健康受试者接种诺如病毒，4名发展出胃肠道症状（呕吐、腹泻），5名无症状；② 相比于有症状受试者，无症状受试者感染诺如病毒前的粪便菌群中拟杆菌门富集，而梭状芽胞杆菌减少；③ 同时，无症状受试者的粪便菌群中，多糖及鞘脂代谢相关基因富集，可能帮助宿主抵抗病毒感染；④ 在病毒感染后，厚壁菌门在感染后立即增加，而拟杆菌门及变形菌门逐渐减少，碳水化合物代谢、氨基酸代谢等相关基因的丰度发生显著变化。

The Role of the Gut Microbiome in Resisting Norovirus Infection as Revealed by a Human Challenge Study
11-17, doi: 10.1128/mBio.02634-20

【主编评语】来自mBio上发表的一项最新研究，在9名健康年轻（19-27岁）受试者中进行了诺如病毒感染试验，发现在感染前的肠道菌群组成及功能与感染后表现出症状与否密切相关，提示肠道菌群可能影响人体感染诺如病毒后的症状。（@szx）

齐墩果酸或能改善多发性硬化相关的肠道症状

Journal of Neuroinflammation[IF:5.793]

① EAE和MS产生有害物质引起肠屏障功能障碍，齐墩果酸（OA）能够改善这种肠道通透性的改变，保留肠道内含有粘液的杯状细胞；② OA导致EAE小鼠血清中肠道屏障损伤标志物iFABP和单核细胞激活标志物sCD14持续显著降低，且血清和结肠组织中促炎性因子下调；③ OA处理保留免疫调节因子、神经营养因子GDNF和胃肠激素胃动素的水平；④ OA抑制肠组织中脂质过氧化和超氧阴离子的积累，诱导ROS清除分子Sestrin-3的表达；⑤ OA降低EAE小鼠中高异戊酸浓度。

Oleanolic acid ameliorates intestinal alterations associated with EAE
11-27, doi: 10.1186/s12974-020-02042-6

【主编评语】肠道病变在自身免疫性疾病的发生发展中起重要的致病作用，包括多发性硬化（MS）。齐墩果酸（OA）具有抗炎特征，可改善实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE，MS的一种动物模型）的严重程度。然而，OA是否能够改善EAE的肠道症状，还缺乏研究证据。Journal of Neuroinflammation近期发表的文章，OA能改善EAE小鼠的肠道功能障碍，OA使肠黏膜功能障碍标志物水平正常化，并对EAE期间的促炎和抗炎免疫偏倚进行矫正，OA或是治疗EAE的潜在候选方案。（@爱的抉择）

感谢本期日报的创作者：szx，爱的抉择，高压锅里的水母，白蓝木

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