12月，最值得看的30篇肠道健康文献！| 热心肠日报

今天是第1691期日报。

赵立平等：菌群研究走向因果，回归培养必不可少（Nature Reviews年度回顾）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:29.848]

① 回顾今年3项使用细菌纯培养来阐释潜在的致病或保护性肠道细菌的作用机制的研究；② 分离自人结直肠癌（CRC）组织的产基因毒素大肠杆菌菌株，能诱导与其长期共培养的人肠道类器官发生类似CRC患者的基因突变特征；③ 小鼠的F. BP1菌株及其对应的人肠道菌H. biformis，通过产生丁酸，在CRC小鼠模型中发挥抗肿瘤作用；④ 通过对细菌和无菌小鼠进行遗传操作，证明了LPS-TLR4的互作是源自肥胖患者的阴沟肠杆菌B29引发肥胖相关表型的关键上游事件。

Demonstration of causality: back to cultures
2020-12-21, doi: 10.1038/s41575-020-00400-6

【主编评语】科赫法则是证明病原体引发疾病的金标准。其中关键的一环是，将分离出的病原体在培养基上养成纯培养，用其感染健康个体后能引发相同的疾病。在菌群研究走向因果和机制的当下，也需要用相同的思路来证实特定的肠道菌群成员与健康或疾病表型的因果关系。Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology最新发表了由美国罗格斯大学、上海交通大学的赵立平主笔的年度回顾文章，重点介绍了今年发表的3项研究，这些研究都使用了细菌纯培养来阐释特定肠道细菌对宿主的致病或保护性作用及其生物学机制；并指出，通过对宿主和细菌中的关键基因进行遗传操作以阐明细菌-宿主互作中的分子机制，是菌群因果性研究的重要思路。（@mildbreeze）

Nature Reviews：肠道屏障与IBD—2020年重磅研究（年度回顾）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:29.848]

① 肠道上皮屏障功能失调与多种疾病相关，特别是临床诊断的炎症性肠病IBD；② 临床研究显示肠道屏障功能失调先于IBD发生，肠道通透性、血清抗菌抗体及特异性蛋白可作为疾病预判指标且先于临床诊断数年；③ 小鼠研究表明远端结肠中的巨噬细胞可感知肠细胞水分及真菌代谢产物的吸收，从而调节肠道屏障功能；④ 小鼠研究发现饮食-微生物组-肠细胞MHCII表达-上皮内T细胞IL-10生产轴的日变化，最终影响小肠屏障节律及功能。

The intestinal barrier, an arbitrator turned provocateur in IBD
2020-12-14, doi: 10.1038/s41575-020-00399-w

【主编评语】Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology发表的年度回顾文章，介绍了2020年内发表的关于IBD与肠道屏障功能的重磅研究。包含两个新颖的临床病患研究及两个小鼠的基础机制研究。文章指出肠道屏障的受损可能先于临床诊断IBD数年，因而对于发现新的调节通路以及IBD的预防和治疗都有重大意义。IBD发病的中立者还是煽动者？是时候重新审视其中肠道屏障的角色了。（@solo）

Nature Reviews：肠道与行为交互作用的3大发现（年度回顾）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:29.848]

① 摘取3篇本年度重大研究，以进一步理解肠道如何适应环境，控制大脑和行为；② 线虫肠道菌Providencia的酪胺代谢产物章鱼胺，能靶向ASH伤害感受神经元上的OCTR1受体，调节嗅觉反应，使线虫吃进更多同种细菌；③ 糖分子（而非甜味剂）通过肠道内的糖感受器SGLT1将信号传至迷走神经节神经元，激活脑干孤束尾核（cNST）神经元，导致小鼠对糖的偏好；④ 睡眠剥夺的果蝇和小鼠因肠道活性氧积累而死亡，补充褪黑素等抗氧化剂能延长寿命。

Viscera affectum anno: the gut beyond eating behaviours
2020-12-01, doi: 10.1038/s41575-020-00393-2

【主编评语】人们日常生活中最愉快但也最危险的活动之一就是进食。但一旦食物被吞下，我们所能做的就是相信自己的直觉——Trust your gut。而人类肠道含有比脊椎更多的神经细胞，但对肠道神经调节宿主行为的机制知之甚少。发表在Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上的一篇年度回顾，重点介绍了2020年发表的3项关于肠道与宿主行为交互作用的重大研究进展，进一步表明肠道对健康的重要性。（@EADGBE）

Nature Reviews：乳糜泻如何影响全身健康（年度回顾）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:29.848]

① 乳糜泻患者表现出认知障碍（如更慢的反应时间），焦虑、抑郁、自残想法的比例更高；② 即使近年来的乳糜泻诊疗得到显著改善，乳糜泻患者的总体死亡率仍显著高于对照（HR=1.21），死亡风险的增加与恶性肿瘤、心血管疾病及呼吸系统疾病相关；③ 无谷蛋白饮食治疗无法在分子水平恢复正常的肠道功能，一些微量营养素及维生素吸收相关基因的表达仍较低；④ 未诊断/治疗的乳糜泻患者的心血管疾病风险显著升高，胃肠道外癌症的风险也显著增加。

Updates on systemic consequences of coeliac disease
2020-11-16, doi: 10.1038/s41575-020-00387-0

【主编评语】2020年的一系列重要研究强调了乳糜泻是一种系统性的自身免疫样疾病，可造成长期严重的健康后果，包括胃肠道外的症状。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇年度回顾文章，对2020年发表的几篇重要的乳糜泻系统性症状的相关研究进行了总结：乳糜泻患者可能有更高的认知障碍、焦虑及抑郁等风险；未接受治疗的乳糜泻患者有着更高的心血管疾病及胃肠道外癌症的风险；乳糜泻患者的死亡率显著升高。（@szx）

NEJM：一文读懂食管动力障碍和胃食管反流病（综述）

New England Journal of Medicine[IF:74.699]

① 硬皮病、胃癌等可导致继发性食管动力障碍，原发性食管动力障碍的发病机制不明；② 内镜下注射肉毒杆菌毒素、球囊导管成形术等可有效治疗食管失弛缓症；③ 缺乏其它类型的食管动力障碍的根治疗法，饮食及生活方式干预、硝酸甘油或莨菪碱可用于轻度患者；④ GERD的常见致病原因包括下食道括约肌的短暂松弛、食管下括约肌的低压、滑动性食管裂孔疝；⑤ 质子泵抑制剂等抑酸药物是GERD的主要药物疗法，胃底折叠术可用于质子泵抑制剂治疗无效的患者。

Esophageal Motility Disorders and Gastroesophageal Reflux Disease
2020-11-12, doi: 10.1056/NEJMra2000328

【主编评语】胃食管反流病（GERD）影响18%-28%的北美人群，并每年造成的医疗花费超百亿美元。New England Journal of Medicine上发表的一篇综述文章，详细介绍了食管动力障碍及GERD的致病机制、诊断方式及现有治疗方法。（@szx）

Lancet：一文读懂缺铁和补铁（综述）

Lancet[IF:60.392]

① 缺铁是全球疾病负担的一大主因，常见于儿童、经期妇女及中低收入国家人群；② 体内贮铁量低、炎症导致铁调素升高引起血浆缺铁时，成红血细胞及其他组织出现铁缺乏；③ 口服补铁虽是主要的一线疗法，但高剂量铁剂引起的铁调素升高会限制铁吸收，而静脉铁剂可快速、高效补铁，显著改良了补铁方式；④ 需明确潜在病因，对缺铁患者进行常规乳糜泻筛查，排查缺铁男性及绝经妇女胃肠损伤；⑤ 有必要在低收入国家推广铁补充项目，以达到全球营养标准。

Iron deficiency
2020-12-04, doi: 10.1016/S0140-6736(20)32594-0

【主编评语】缺铁和缺铁性贫血是临床常见病症，对人体健康影响重大；补铁和铁吸收与饮食、肠道健康密切相关。Lancet近期发表综述，系统性阐述了缺铁的机制、治疗方法以及最新的临床科研成果，对于研究缺铁、缺铁性贫血的生物学机制、流行病学分布以及开发疗法均具有参考价值。（@周旸）

Nature：一种致病真菌多糖激活炎性体，保护宿主抵抗感染和肠炎

Nature[IF:42.778]

① 烟曲霉菌的菌丝胞壁多糖半乳糖胺半乳聚糖（GAG）是一种病原体相关分子模式（PAMP），能激活宿主的NLRP3炎性体，GT4C是GAG的潜在合成酶；② 机制上，GAG分子中的半乳糖胺亚基能与核糖体蛋白结合，从而阻断细胞内的蛋白质翻译，并诱导内质网应激，导致炎性体活化；③ GAG诱导的炎性体活化，不仅可保护小鼠抵抗烟曲霉菌感染（表现为缺乏GAG的菌株毒力强、过表达GAG的菌株毒力弱），还通过促进IL-18生成减轻DSS诱导的小鼠结肠炎。

Galactosaminogalactan activates the inflammasome to provide host protection
2020-12-02, doi: 10.1038/s41586-020-2996-z

【主编评语】Nature发表的一项最新研究发现，烟曲霉菌的一种多糖组分能通过与核糖体结合，引起宿主的炎性体活化，从而保护宿主抵抗真菌感染，并减轻小鼠的实验性结肠炎。该研究说明，核糖体可能在驱动炎性体活化和抗真菌先天免疫反应中，发挥重要作用，或为治疗相关感染和结肠炎等炎症性疾病，提供新的干预思路。（@mildbreeze）

Nature：新方法看清菌群中成百上千种细菌的空间分布

Nature[IF:42.778]

① 开发一种菌群原位成像方法HiPR-FISH，能在单轮成像中对数百种细菌进行区分，获得单菌分辨率水平的菌群空间分布图；② 通过基于两步探针杂交的二进制条码方案+对10种荧光团的光谱组合进行机器学习解码，HiPR-FISH最多可区分1023种细菌；③ 用该方法揭示了抗生素对小鼠肠道菌群空间网络的破坏，以及人口腔菌斑菌群空间结构的纵向稳定性；④ 用HiPR-FISH结合超分辨率成像技术，揭示了人不同口腔细菌内的核糖体分布模式。

Highly multiplexed spatial mapping of microbial communities
2020-12-02, doi: 10.1038/s41586-020-2983-4

【主编评语】菌群是一个复杂的生态系统，要理解其内部的物种互作机制和变化规律，目前的研究主要是基于测序分析和体外培养实验。如何对具有高细菌密度和物种多样性的菌群进行高分辨率的原位成像，从而直观地看到菌群内不同种类细菌的空间分布，仍是一大挑战。Nature最新发表的一项来自康奈尔大学团队的研究，在解决这一技术问题上迈出了重要的一步。研究者开发了一种名为HiPR-FISH（使用荧光原位杂交的高系统发生分辨率微生物组图谱）的菌群原位成像方法，能在单菌分辨率水平上绘制区分数百（至多1023）种细菌的菌群空间分布图，在解析菌群的空间结构，以及菌群成员之间在空间上的相互作用方面，具有很大的研究应用价值。Nature特别配发了解读文章（见“延伸阅读”），可搭配阅读。（@mildbreeze）

Science：微生物的单细胞RNA测序技术

Science[IF:41.845]

① 研发了microSPLiT，这是一种适用于革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌的高通量scRNA-seq方法，可以解决异质转录问题；② 检测处于不同生长阶段的25,000多个枯草芽孢杆菌细胞，绘制了其代谢和生活方式变化的图谱；③ 揭示了与已知但罕见状态（如适应性和原噬菌体诱导）相关的详细基因表达谱，并鉴定新的和未知基因表达状态，包括细胞亚群中生态位代谢途径的异质激活；④ 为细菌群落中基因表达的高通量分析铺平道路，否则无法对细菌进行单细胞分析。

Microbial single-cell RNA sequencing by split-pool barcoding
2020-12-17, doi: 10.1126/science.aba5257

【主编评语】单细胞RNA测序（scRNA-seq）已成为鉴定真核生物基因表达的重要工具，但目前的方法与细菌不兼容。Science近期发表的文章，开发了微生物的单细胞RNA测序技术-microSPLiT，可用于革兰氏阴性和阳性菌的高通量基因表达检测，并在枯草芽孢杆菌中成功应用，为细菌群落中基因表达的高通量分析铺平道路。（@爱的抉择）

Science：菌群与宿主遗传的互作，如何影响人类对环境的适应（综述）

Science[IF:41.845]

① 人类遗传与菌群的交互作用，参与人类对环境变化的适应；② 宿主的遗传变化可以取代或招募有特定功能的微生物，而无需与微生物共演化；③ 如：决定乳糖酶活性的LCT基因变异与降解乳糖的双歧杆菌含量负相关，编码唾液淀粉酶的AMY1基因拷贝数与发酵抗性淀粉的瘤胃球菌含量正相关；④ 菌群还可能通过参与代谢脂肪酸和酒精等饮食成分，促进寒冷诱导的产热、皮肤色素沉着和血压调节，以及抵抗特定病原体，帮助宿主适应饮食、气候和病原体的变化。

The role of the microbiota in human genetic adaptation
2020-12-04, doi: 10.1126/science.aaz6827

【主编评语】生活在不同地区和环境中的人群，存在着不同的遗传适应变化，以及菌群的适应变化。Science最新发表的重磅综述，探讨了宿主遗传与菌群之间的交互作用，在人类对环境的适应中的重要意义。当人类在遗传层面上适应新的环境时，菌群也可能参与其中。一方面，微生物比其宿主有更快的演化速度，这使它们能够对环境变化做出快速反应；另一方面，菌群也会通过其自身的代谢和生理调控功能，“过滤”宿主的环境，改变环境对宿主的选择压力，从而影响宿主的表型，以及对饮食、气候和病原体的变化的适应性。（@mildbreeze）

Science：粪菌移植可促进黑色素瘤患者对免疫治疗的应答

Science[IF:41.845]

① 纳入10名抗PD-1治疗无效的转移性黑素瘤患者，经结肠镜和多次口服粪菌胶囊移植来自治疗应答患者的粪便菌群，并再次进行抗PD-1治疗；② 治疗安全性良好，3名患者产生临床应答（2名部分应答、1名完全应答）；③ 粪菌移植（FMT）改变了受体的肠道菌群，增加利于免疫治疗的韦荣球菌科、减少促免疫耐受的两歧双歧杆菌，但未鉴定出与临床应答显著相关的细菌类群和代谢功能；④ FMT治疗与肠道和肿瘤微环境中的免疫细胞浸润和基因表达谱的改善相关。

Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients
2020-12-11, doi: 10.1126/science.abb5920

【主编评语】动物研究和临床观察研究表明，肠道菌群组成可能影响肿瘤对于抗PD-1免疫治疗的响应，Science最新发表的一项1期临床试验表明，对于抗PD-1免疫治疗无效的患者，移植应答患者的粪便菌群，可以改善部分患者对免疫治疗的应答，且安全性良好。这些初步结果为进一步开展菌群靶向干预辅助肿瘤免疫治疗的临床研究，奠定了基础。（@mildbreeze）

Nature Reviews：早发性大肠癌知多少（综述）

Nature Reviews Clinical Oncology[IF:53.276]

① 早发性结直肠癌（EO-CRC）全球发病率增长原因可能包括更多潜在风险因素的暴露，如西式饮食、肥胖、缺乏运动和抗生素使用；② 这些暴露不仅引起大肠上皮细胞遗传和表观遗传改变，还影响肠道菌群和宿主免疫；③ 避免风险因素是EO-CRC一级预防的主要手段，通过基于粪便的检查和结肠镜检查可用于二级预防；④ 缺乏可靠的早期生活数据是EO-CRC研究的主要局限之一，来自大规模前瞻性队列研究的现有数据或可加快其研究，并检查早期生命风险因素。

Rising incidence of early-onset colorectal cancer — a call to action
2020-11-20, doi: 10.1038/s41571-020-00445-1

【主编评语】结直肠癌（CRC）在50岁以下成年人中的发病率一直上升，常被称为早发性结直肠癌（EO-CRC）。这种上升风险在今年8月份美国电影《黑豹》主演查德维克·博斯曼（Chadwick Boseman）死于结直肠癌时受到了全世界的关注。近期在Nature Reviews Clinical Oncology发表的综述观点，总结了目前对EO-CRC的认识，并讨论应如何制定未来的研究策略，以提高其预防和临床管理效果。（@Lexi）

贾伟+姜长涛+贾伟平：猪为何不得糖尿病？一类特殊的胆汁酸能强力控糖

Cell Metabolism[IF:21.567]

① 猪胆酸（HCA）类胆汁酸占猪血清总胆汁酸的76%，在人和小鼠中只占2-4%，HCA与空腹血糖呈强负相关性；② 在猪和2种糖尿病模型小鼠中，HCA促进胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分泌，改善糖稳态；③ 体外和小鼠模型实验表明，HCA作用于肠内分泌L细胞，通过激活膜受体TGR5信号并抑制核受体FXR信号，上调胰高血糖素原基因表达，促进GLP-1的生成和分泌，且HCA上调GLP-1的作用有剂量依赖性；④ 在临床队列中，血清HCA浓度降低与糖尿病和血糖标志物升高相关。

Hyocholic acid species improve glucose homeostasis through a distinct TGR5 and FXR signaling mechanism
2020-12-17, doi: 10.1016/j.cmet.2020.11.017

【主编评语】胆汁酸（BA）与脂肪和胆固醇的吸收和代谢密切相关，也是代谢调控中重要的信号分子，比如BA可通过作用于其膜受体TGR5和核受体FXR，调控促进胰岛素分泌的GLP-1的生成和分泌。然而不同动物中，BA谱的组成可能存在很大差异，例如猪胆酸（HCA）是猪的主要BA，但在人和鼠体内含量很低。有意思的是，猪对饮食诱导的T2DM有很强的抵抗力。那么，成天吃催肥饲料的猪为何不易得糖尿病？这种代谢上的优势是否与猪体内富含的HCA有关呢？Cell Metabolism最新发表了上海交通大学附属第六人民医院贾伟团队和贾伟平团队与北京大学姜长涛团队的合作研究，对这一问题进行了回答。他们发现，HCA能通过一种独特的信号机制，同时激活TGR5和抑制FXR信号，来促进肠内分泌细胞产生和分泌GLP-1，从而控制血糖。对临床样本的分析也表明，血清HCA与糖尿病和血糖水平呈负相关。这些发现对于研究胆汁酸对血糖的调控作用和机制，以及研发新型的糖尿病药物，具有重要价值。（@mildbreeze）

Nature Reviews：一文读懂肠道菌群在肝硬化中的作用（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:29.848]

① 肝硬化进展期间肠道菌群发生变化，后者与失代偿期肝硬化及ACLF相关；② 肠道通透性增加导致的肠道菌群易位可引起系统性炎症，肠道菌群直接或间接通过其代谢产物，促进肝硬化向失代偿期和ACLF发展；③ 肠道菌群可作为疾病进展、严重程度和治疗效果的生物标志物；④ 益生菌和饮食、抗生素和他汀类药物、预防性使用抗生素、应用白蛋白、牙周卫生、粪菌移植等靶向肠道菌群的方式，在改善失代偿性肝硬化和ACLF的预后方面具有良好的前景。

Utilizing the gut microbiome in decompensated cirrhosis and acute-on-chronic liver failure
2020-11-30, doi: 10.1038/s41575-020-00376-3

【主编评语】肝病的终末期阶段常表现为失代偿期肝硬化，并可能进展为慢加急性肝衰竭（ACLF），导致较高的死亡率。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇综述文章，详细介绍了肠道菌群在失代偿期肝硬化及ACLF进展中的潜在致病机制，并讨论了肠道菌群作为诊断标志物及治疗靶点的可能。（@szx）

Cell子刊：脂肪肝的菌群疗法——机遇和挑战 （综述）

Cell Metabolism[IF:21.567]

① 肠道菌群失调与非酒精性脂肪肝（NAFLD）有关，肠道菌群有潜力作为NAFLD的监测、治疗靶点；② 基于肠道菌群的NAFLD疗法可以关注：对肠道屏障和内毒素的调节、对肠道菌群的调控、粪菌移植、调节肠道菌群代谢、采用后生元/小分子抑制剂/工程菌干预、及利用胆汁酸-肠道菌群的互作等；③ 可用膳食-肠道菌群互作为杠杆，对NAFLD患者进行个性化膳食指导；④ 个体对治疗措施的反应不一，针对NAFLD的菌群干预疗法尚处于临床2期或3期研究阶段。

Current Concepts, Opportunities, and Challenges of Gut Microbiome-Based Personalized Medicine in Nonalcoholic Fatty Liver Disease
2020-12-08, doi: 10.1016/j.cmet.2020.11.010

【主编评语】发表在Cell Metabolism上的综述性文章。文章综述了现有关于肠肝轴对于非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的干预，以及可能基于肠道菌群治疗NAFLD的可能性靶点和措施。或许，肠道菌群也可以作为NAFLD的生物标志物，助力其无损检测。但是，目前现有的研究仍不充分，肠道菌群-NAFLD的相互作用机制、涉及的代谢物和代谢通路、菌群marker等还未明确。膳食-肠道菌群互作杠杆、靶点菌群干预、前瞻性人群研究和临床前实验模型相结合等或可助力相关研究发展。（@兵兵）

肠道菌群代谢产物在代谢紊乱中的调控作用（综述）

Gut[IF:19.819]

① SCFA增加饱腹感及白色脂肪组织褐变，降低脂肪生成，促进GLP-1及YY肽分泌，参与维持肠道屏障功能；② BCAA增加产热、蛋白合成及肝细胞增殖，但与胰岛素抵抗及血管脂肪沉积相关；③ TMAO通过诱导高脂血症、氧化应激及促炎因子产生增加心血管疾病风险；④ 胆汁酸代谢失调与肝脏脂肪变性、糖脂代谢紊乱相关；⑤ 色氨酸代谢紊乱与肝脏炎症、肝脏脂肪变性及胰岛素抵抗相关；⑥ 粪菌移植、胆汁酸受体激动剂、补充SCFA或BCAA等方式可调控菌群代谢产物。

Gut microbiota-derived metabolites as central regulators in metabolic disorders
2020-12-03, doi: 10.1136/gutjnl-2020-323071

【主编评语】肠道菌群可利用外源的食物底物或内源的宿主化合物产生一系列代谢产物，从而与宿主进行互作。短链脂肪酸（SCFA）、支链氨基酸（BCAA）、氧化三甲胺（TMAO）、色氨酸及吲哚衍生物等特定肠道菌群代谢产物与代谢失调的发病机制密切相关。来自Gut上发表的一篇综述文章，详细介绍了上述菌群代谢产物在代谢紊乱中的作用机制，并讨论了通过靶向菌群代谢产物及其受体以治疗代谢疾病的可能。（@szx）

仁济医院：具核梭杆菌调控大肠癌糖酵解的新机制

Gut[IF:19.819]

① 分析33位结直肠癌（CRC）患者，发现具核梭杆菌丰度与患者糖代谢较高相关；② 具核梭杆菌通过增加CRC细胞的糖代谢（如上调糖酵解途径中的关键组分ENO1等），促进肿瘤生成；③ 具核梭杆菌通过上调转录因子SP1与lncRNA ENO1-IT1启动子区域的结合效率，激活ENO1-IT1的转录；④ ENO1-IT1可与组蛋白乙酰转移酶KAT7结合，调控其靶基因（包括ENO1）的组蛋白修饰模式，促进CRC糖代谢；⑤ CRC中，具核梭杆菌、ENO1-IT1和ENO1三者相关，且可预测患者预后。

F. nucleatum targets lncRNA ENO1-IT1 to promote glycolysis and oncogenesis in colorectal cancer
2020-12-14, doi: 10.1136/gutjnl-2020-322780

【主编评语】上海交通大学医学院附属仁济医院的房静远、洪洁、陈豪燕与团队，近期在Gut上发表文章，发现具核梭杆菌和糖酵解在机制上、生物学上和临床上都与结直肠癌（CRC）具有相关性，而且具核梭杆菌通过上调长链非编码RNA——烯醇酶1（ENO1）-内含子转录物1（ENO1-IT1），调控ENO1（糖酵解途径中的一个关键组分）等基因的组蛋白修饰，影响CRC细胞的代谢重编程。这些发现提示，在具核梭杆菌丰度高的CRC病人中，靶向ENO1通路或是一种潜在的治疗策略。（@爱的抉择）

国内团队：细菌的O-GlcNAcase或可用于治疗溃疡性结肠炎

Gut[IF:19.819]

① OGA（而非OGT）在拟杆菌门及厚壁菌门中富集，细菌分泌的OGA与人体OGA有着相似的保守催化结构域；② 在来自西班牙及美国的两个队列中，相比于健康对照，UC患者的细菌OGA基因丰度显著降低；③ 在上皮细胞及免疫细胞中，来自Akk菌及多形拟杆菌中的OGA可水解蛋白的O-GlcNAcylation糖基化修饰，包括对于NF-κB信号活化十分重要的NF-κB-p65亚基O-GlcNAcylation糖基化修饰；④ 在多种结肠炎小鼠模型中，细菌OGA可通过其酶催化活性缓解结肠炎。

Bacterial O-GlcNAcase genes abundance decreases in ulcerative colitis patients and its administration ameliorates colitis in mice
2020-12-12, doi: 10.1136/gutjnl-2020-322468

【主编评语】O-GlcNAcylation糖基化修饰受到O-GlcNAcase（OGA）及O-GlcNAc转移酶（OGT）的调控，在调节肠道炎症中发挥重要作用。南方医科大学的曹虹团队及江门市中心医院的甄沛林团队在Gut上发表的一项最新研究，发现在溃疡性结肠炎（UC）患者（而非克罗恩病患者）中，细菌OGA的基因丰度显著低于健康对照。进一步研究发现，细菌OGA可在体外水解上皮细胞及免疫细胞中的蛋白O-GlcNAcylation糖基化修饰，并缓解小鼠结肠炎。该研究结果提示，细菌OGA的缺失可能促进了UC的发生发展，而利用细菌OGA或可治疗UC。（@szx）

肠道菌群调控体重、脂质代谢及胰岛素敏感性的机制（综述）

Gastroenterology[IF:17.373]

① 肠道菌群通过调节能量的提取、处理及贮存、白色脂肪组织褐变、代谢产生吲哚调节microRNA等方式调控体重；② 肠道菌群可通过胆汁酸、短链脂肪酸等代谢产物以影响脂质的吸收与清除，从而调控脂质代谢；③ 肠道菌群衍生的代谢产物，包括丙酸咪唑、色氨酸衍生代谢产物、吲哚、犬尿氨酸、5-羟色胺、支链氨基酸、短链脂肪酸可影响胰岛素抵抗；④ 靶向调控肠道菌群及其代谢产物、限制热量摄入、间歇性禁食等手段可改善代谢。

Metabolism and Metabolic Disorders and the Microbiome: The intestinal microbiota associated with obesity, lipid metabolism and metabolic health: pathophysiology and therapeutic strategies
2020-11-26, doi: 10.1053/j.gastro.2020.10.057

【主编评语】肠道菌群的变化与肥胖及2型糖尿病相关。来自Gastroenterology上发表的一篇综述文章，详细介绍了肠道菌群调控体重、脂质代谢及胰岛素抵抗的机制，并讨论了通过靶向调控菌群、饮食干预等方式改善代谢疾病的可能。（@szx）

菌群失调或可加速衰老？（综述）

Gastroenterology[IF:17.373]

① 衰老、衰弱人群常呈现肠道菌群紊乱、免疫力下降及代谢功能失调；② 菌群失调特别是产丁酸菌减少和促炎菌增多，或可导致老年性衰弱；③ 也可能加重炎性衰老及免疫衰老，诱发阿尔兹海默症、帕金森等老年疾病；④ 使用抗生素或其它药物可引起菌群失调及多药耐药菌的产生，特别是在养老院护理系统中；⑤ 长寿人群菌群多样性高且富含产短链脂肪酸的有益菌；⑥ 关注功能性核心菌群，采用益生菌、益生元和健康饮食等手段或可调节菌群从而延缓衰老。

Aging, Frailty, and the Microbiome: How Dysbiosis Influences Human Aging and Disease
2020-12-07, doi: 10.1053/j.gastro.2020.09.060

【主编评语】社会老龄化已经是一个全球现象。Gastroenterology发表的综述探讨了肠道微生物组与衰老及老年性疾病的关系。深度解析了肠道菌群失调如何影响衰老、衰弱等人类生理状态，也相应讨论了年轻化菌群是否能延缓衰老以及如何使菌群年轻化。怎样才能健康地老去？与肠道菌群又何相干？也许在阅读此篇综述的同时，也可再翻看由现代微生物学与免疫学开创元老Élie Metchnikoff撰写的《寿命延长：乐观的研究》这本书。（@solo）

一文读懂IBD与菌群的密切关联（综述）

Gastroenterology[IF:17.373]

① 无菌条件下IBD不易感，反之IBD患者肠道菌群多样性下降、厚壁菌门减少、变形杆菌增多，表明其菌群基础；② 菌群失调也包括真菌、噬菌体及古细菌，除了区分类群更应注重菌群的功能性变化；③ 菌群失调诱发因素：遗传、免疫、膳食、代谢产物如胆酸盐、肠道屏障完整性及婴幼儿时期的环境扰动；④ IBD由共生致病菌引起或关键共生菌减少，特别是其重要功能无法维系；⑤ 治疗包括手术、药物、益生素、益生菌、粪菌移植等，以及新兴的后生元。

Inflammatory Bowel Diseases (IBD) (Inflammatory Bowel Diseases and the Microbiome: Searching the Crime Scene for Clues)
2020-11-26, doi: 10.1053/j.gastro.2020.09.056

【主编评语】Gastroenterology发表的综述，详细讨论了IBD背后的肠道菌群基础，总结看来答案并不或从不唯一。文章内容十分全面，意在为相关流行病学、发病机理、及致病因素的分析提供一个概念框架。特别值得注意的是，文章反复提出对于IBD菌群失调和开发相应治疗手段，更应关注功能类群而非个别菌种。（@solo）

Nature Reviews：一文读懂如何治疗乳糜泻（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:29.848]

① 目前，无谷蛋白饮食是唯一有效的乳糜泻治疗手段，但可能造成社会经济负担并降低生活质量，且有时疗效不佳；② 对乳糜泻发病机制的深入理解催生了一些新兴疗法，包括：使用螯合剂或肽酶隔绝或去除胃肠道中的谷蛋白、阻断谷氨酰胺转移酶的活性；③ 可降低肠道上皮通透性的拉瑞唑来已进入临床3期研究；④ 另外，基于谷蛋白多肽的恢复患者对谷蛋白的免疫耐受、利用IL-15单抗等靶向谷蛋白诱导的免疫活化等治疗方法也在探索中。

Current and emerging therapies for coeliac disease
2020-11-20, doi: 10.1038/s41575-020-00378-1

【主编评语】Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇综述文章，详细介绍了目前乳糜泻的唯一治疗方法——无谷蛋白饮食，并讨论了无谷蛋白饮食的问题所在，同时概述了一些潜在新兴疗法的作用机制及研究现状。（@szx）

人体菌群培养最新进展（综述）

Clinical Microbiology Reviews[IF:22.556]

① 传统人体微生物的培养方法多注重对肠道环境的模拟，比如YCFA和GAM培养基、富含瘤胃，血液和共培养物的培养基；② 而针对细菌分离，多关注物种表型和代谢特征，现在也用一些共培养、培养组学等手段分离非培养菌；③ 对新“生命树”细菌（CPR）的分离和培养是人体菌群培养面临的新挑战；④ 现多采用共培养系统来培养古菌，通过基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）解决真菌分离物的鉴定；⑤ 微生物治疗是未来医学不可忽视的途径。

State of the Art in the Culture of the Human Microbiota: New Interests and Strategies
2020-10-28, doi: 10.1128/CMR.00129-19

【主编评语】发表在Clinical Microbiology Reviews上的综述性文章。针对人体微生物的研究，文章综述了现有的分离、培养方法，所用相关技术及最新研究进展；并在此基础上，指出人体微生物中细菌、古菌和真菌研究分别面临的挑战。为人体微生物相关研究课可能的微生物治疗提供相关理论依据。（@兵兵）

4.3万人随访30年：用植物蛋白食物代替红肉可减少冠心病

British Medical Journal[IF:30.223]

① 纳入美国4.3万无心血管疾病或癌症的男性，随访30年，期间发生4456例冠心病；② 调整饮食和非饮食风险因素后，总红肉、非加工红肉和加工红肉的日摄入量每增加1份，则冠心病风险分别升高12%、11%和15%；③ 用植物蛋白食物（豆类、坚果、大豆等）代替总红肉、非加工红肉和加工红肉，则冠心病风险分别降低14%、13%和17%；④ 用全谷物和乳制品代替总红肉，以及用鸡蛋代替加工红肉，也与冠心病风险降低相关。

Red meat intake and risk of coronary heart disease among US men: prospective cohort study
2020-12-02, doi: 10.1136/bmj.m4141

【主编评语】British Medical Journal最新发表的一项对美国Health Professionals Follow-Up Study大型前瞻性队列的研究，分析了日常的红肉（尤其加工红肉）摄入量与冠心病风险的关系，以及用其他类型的食物代替红肉对冠心病风险的影响。（@mildbreeze）

郑钜圣等：分析9000中国人，鉴定影响糖尿病风险的核心菌群特征

Diabetes Care[IF:16.019]

① 纳入3个中国队列逾9000人，用可解释的机器学习框架鉴定出T2D相关核心菌群特征，基于菌群多样性+13个分类群构建菌群风险评分（MRS）；② MRS与T2D显著正相关，在3个队列中，MRS每升高1分，T2D风险升高28%、23%和12%；③ MRS与未来的血糖增高正相关，并与多种肠道菌群衍生的血液代谢物负相关；④ 小鼠粪菌移植试验证明高MRS菌群可引起血糖升高；⑤ MRS与基线BMI和躯干/四肢的脂肪比值正相关、与臀围和饮茶负相关，体脂分布与MRS共同影响T2D风险。

Interpretable Machine Learning Framework Reveals Robust Gut Microbiome Features Associated With Type 2 Diabetes
2020-12-07, doi: 10.2337/dc20-1536

【主编评语】西湖大学郑钜圣、中山大学陈裕明、南方医科大学珠江医院周宏伟与团队近期在Diabetes Care发表一项重要研究，纳入3个中国队列（1个发现队列+2个验证队列），通过可解释的机器学习方法，鉴定出与2型糖尿病（T2D）显著相关的核心肠道菌群特征，并基于该特征构建了与T2D风险显著相关的菌群风险评分（MRS）。研究进一步探究了MRS与未来血糖升高之间的潜在因果关系，并鉴定了与其相关的血液代谢物、肥胖和饮食因素。这些发现提示，该菌群特征或可作为T2D的诊断和治疗干预靶点，对于研究肠道菌群与T2D的关系以及开发新疗法具有重要意义。（@mildbreeze）

谢鹏+王刚+胡少华：绘制重度抑郁症的肠道生态系统图谱

Science Advances[IF:13.116]

① 分析重度抑郁症患者（MDD，311位）和健康对照（HC）的肠道病毒组、肠道细菌组和粪便代谢组，鉴定出3种噬菌体、47种细菌和50种粪便代谢物的丰度在两者之间具有显著差异；② MDD的主要特征是拟杆菌属的丰度增加，而劳特氏菌和真细菌属的丰度减少；③ 多层次的组学改变产生了一个典型的MDD共表达网络；④ 受干扰的微生物基因和粪便代谢物都与γ-氨基丁酸盐、苯丙氨酸和色氨酸等氨基酸代谢有关；⑤ 鉴定出一个组合性标志物可用于区分MDD和HC。

Landscapes of bacterial and metabolic signatures and their interaction in major depressive disorders
2020-12-02, doi: 10.1126/sciadv.aba8555

【主编评语】重庆医科大学第一附属医院谢鹏、首都医科大学北京安定医院王刚和浙江大学医学院第一附属医院胡少华合作在Science Advances上发表文章，利用全基因组鸟枪法宏基因组和非靶向代谢组学的方法对重度抑郁症患者（MDD）和健康对照（HC）进行肠道病毒、细菌和粪便代谢物的分析，鉴定出两者之间的差异特征，并形成一个组合性鉴定标志物可区分MDD和HC。此外，MDD中受干扰的微生物基因和粪便代谢物都与氨基酸代谢相关。研究加深了我们对肠道生态系统在MDD病理中作用的理解。（@爱的抉择）

刘洋彧团队：破译人类菌群的功能冗余性

Nature Communications[IF:12.121]

① 构建人类菌群的基因内容网络（GCN，一个连接微生物及其基因的加权二分图），能定量描述菌群中不同微生物的功能重叠，并计算任意给定菌群样本的功能冗余性（FR）；② 人类菌群的GCN具有多种特定的结构特征（比如高度嵌套性结构、基因度分布的高度异质性）与人类微生物样本的高FR相关；③ 这些结构特征在简单的基因组演化模型中能够重现，适度的选择压力和较高的水平基因转移率是促进菌群高FR的关键因素；④ 分析粪菌移植（FMT）的临床数据表明，受体原有菌群的高FR会阻碍供体菌群的定殖，提示FR可作为衡量菌群韧性的指标，预测菌群对FMT等扰动的响应。

Deciphering functional redundancy in the human microbiome
2020-12-04, doi: 10.1038/s41467-020-19940-1

【主编评语】人类菌群在分类学组成上有着很大的个体差异，但在菌群的基因组成——或者说功能能力上，又是高度保守的。这种现象可以用一个生态学术语来描述，即“功能冗余性”（FR）。FR被认为是菌群的稳定性和韧性（抗扰动）的基础，但是这一假说仍缺乏量化数据的支持。人类菌群的FR从何而来？如何量化？对基于菌群的疗法有何重要意义？哈佛医学院的刘洋彧团队近期在Nature Communications发表的研究，为解答这些关于人类菌群FR的问题提供了重要的理论基础。他们通过构建人类微生物组的基因内容网络（GCN），首次对菌群样本的FR进行了量化计算，并揭示了有助于形成高FR的关键的演化和生态学因素。他们进一步使用该框架分析了粪菌移植的临床数据，表明FR可作为衡量菌群韧性的指标，为预测基于微生物组的疗法（如FMT、益生菌干预等）的效果，提供重要的指导和参考信息。（@mildbreeze）

肠道菌群如何促进胆管癌发生

Cancer Discovery[IF:29.497]

① 原发性硬化性胆管炎（PSC）和结肠炎导致的胃肠屏障受损使肝脏暴露于肠道微生物及其产生的LPS中；② 革兰氏阴性肠道共生菌通过TLR4依赖的机制诱导肝细胞表达CXCL1，并导致肝脏中CXCR2+多形核髓源性抑制细胞（PMN-MDSC）的积累；③ 靶向PMN-MDSC可降低小鼠胆管癌风险；④ 没有肝脏疾病或结肠炎时，新霉素也能阻断CXCL1表达、PMN-MDSC积累，抑制肿瘤生长；⑤ 肝硬化患者的肠道微生物群可诱导髓细胞在肝脏中积聚，与胆管癌较差的临床结果相关。

Gut microbiome directs hepatocytes to recruit MDSC and promote cholangiocarcinoma
2020-12-15, doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-0304

【主编评语】肠道微生态失调常见于肝硬化和慢性胃肠疾病患者，但是其对肝脏抗肿瘤免疫的作用尚不清楚。原发性硬化性胆管炎（PSC）或结肠炎是胆管癌的两个已知危险因素，可促进小鼠肿瘤的发展，导致CXCR2+多形核髓源性抑制细胞（PMN-MDSC）的积累。最新发表在Cancer Discovery的研究表明，肠道微生物组通过增加PMN-MDSC促进肝癌，控制肝细胞形成免疫抑制环境。（@Lexi）

Cell子刊：ILC3编程肠道树突状细胞新亚群，调控脂代谢

Immunity[IF:22.553]

① 单细胞测序鉴定出肠道隐窝斑（CP）和孤立淋巴滤泡（ILF）相关的CD11c+树突状细胞亚群CIA-DC；② CIA-DC来源于CIA单核吞噬细胞，富含调节免疫应答相关基因且与ILC3联系紧密；③ CP、ILF驻留CCR6+ILC3通过淋巴毒素信号LTα1β2:LTbR促进CIA-DC分化；④ CIA-DC是稳态下IL-22结合蛋白（IL-22BP）主要来源，调节相关ILC3的IL-22生产平衡；⑤ IL-22：IL-22BP调控肠细胞脂质重吸收，相关缺失导致小鼠肠道、血液及全身脂类代谢下降。

Group 3 Innate Lymphoid Cells Program a Distinct Subset of IL-22BP-Producing Dendritic Cells Demarcating Solitary Intestinal Lymphoid Tissues
2020-11-17, doi: 10.1016/j.immuni.2020.10.012

【主编评语】关于3型天然淋巴细胞及传统树突状细胞又有新发现！Immunity发表文章，采用单细胞测序、多维流式深度挖掘，标定了肠道独立淋巴组织中一类特定树突状细胞CIA-DC。描述了CIA-DC的来源、分化和功能，以及与IL3的互作。是举证肠道免疫细胞调节代谢平衡的又一力作。（@solo）

多吃鱼少吃肉，可能降低心血管疾病风险？

European Heart Journal[IF:22.673]

① 纳入422,791名英国受试者，中位随访8.5年，基于问卷评估受试者的饮食种类，并分析饮食种类与心血管疾病的关联；② 肉食者在所有受试者中的占比为94.7%，其肥胖风险高于素食者、鱼食者及家禽肉食者；③ 相比于肉食者，鱼食者的心血管疾病发病风险显著降低，其中缺血性心脏病、心肌梗死、中风及心衰的风险均显著降低；④ 相比于肉食者，素食者的心血管疾病发病风险降低；⑤ 饮食种类与心血管疾病死亡率无显著关联。

Vegetarians, fish, poultry, and meat-eaters: who has higher risk of cardiovascular disease incidence and mortality? A prospective study from UK Biobank
2020-12-14, doi: 10.1093/eurheartj/ehaa939

【主编评语】European Heart Journal上发表的一项前瞻性队列研究结果，对超过40万名英国人进行近10年随访后发现，相比于肉食者，鱼食者（只摄入鱼肉，不摄入家禽肉或红肉）及素食者的总体心血管疾病发病风险显著降低，而鱼食者的缺血性心脏病、心肌梗死、中风及心衰均显著降低。（@szx）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，solo，阿当，szx，久，白蓝木，广西妇幼营养陈彬林，菌菌君，兵兵，爱的抉择，楸楸，this little piggy，Lexi，有营养的阿宁

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