今日Science：破解肠源高密度脂蛋白"护肝"的机制 | 热心肠日报

今天是第1885期日报。

Science：肠源高密度脂蛋白如何保护肝脏？

Science[IF:47.728]

① 小鼠小肠生成的HDL以HDL3亚型的形式与脂多糖结合蛋白（LBP）形成复合体，直接进入门静脉从肠向肝运输；② 这些HDL3-LBP复合体能有效螯合血液中的脂多糖（LPS），从而阻断其结合和激活TLR4+ 肝脏巨噬细胞，同时不影响酰基羧酸水解酶对LPS的降解和解毒；③ 肠源HDL在手术、高脂饮食和饮酒等小鼠模型中被证实有保肝作用，能减少LPS诱导的肝脏损伤；④ 肠道LXR（HDL合成相关基因的主要调控因子）激动剂可提高肠源HDL水平，保护小鼠肝脏。

Enterically derived high-density lipoprotein restrains liver injury through the portal vein
07-23, doi: 10.1126/science.abe6729

【主编评语】高密度脂蛋白（HDL）参与调节机体的胆固醇稳态。除了肝脏合成体内大部分的HDL以外，肠道也能产生HDL，然而这些源自肠道的HDL有何功能仍然不明。Science最新发表的一项研究发现，小肠产生的HDL会直接进入从肠入肝的门静脉。这些HDL颗粒上富集了脂多糖结合蛋白（LBP），能有效“吸附”从肠道中漏出的脂多糖（LPS），将这些LPS从肝脏巨噬细胞的视线中“屏蔽”掉，使其无法激活肝脏巨噬细胞的炎性反应，从而保护肝脏免于LPS诱导的炎症损伤。因此，肠源HDL或能作为药物靶点，用于防治因肠道LPS渗漏（如大量饮酒、高脂饮食等）造成的肝损伤。（@mildbreeze）

Cell子刊：肠道菌群研究之肠道血管屏障的作用（观点）

Trends in Molecular Medicine[IF:11.951]

① 肠道屏障通过特化细胞形成多层结构，保护宿主免受外部伤害且与肠道菌群共生；② 肠道血管屏障（GVB）代表最内层防御系统，调控肠道内环境与系统循环的物质交换；③ 外部黏液和上皮层损伤可影响GVB，导致微生物或衍生分子全身传播；④ 疾病早期，肠道菌群失调导致GVB通透性增加，有害物通过血液循环破坏肠-肝-脑轴，引发肠外疾病；⑤ 全身不同部位存在血管屏障与其它屏障互作，因而靶向GVB有望预防或治疗多种肠道、代谢和神经系统疾病。

The gut vascular barrier: a new player in the gut–liver–brain axis
07-03, doi: 10.1016/j.molmed.2021.06.007

【主编评语】Trends in Molecular Medicine近期发表的一篇观点性文章，介绍了肠道血管屏障（GVB）及其与肠肝轴、肠脑轴的互作。作者Maria Rescigno2015年就曾在Science发文，阐述鼠伤寒沙门氏菌如何突破GVB引发疾病。本文中作者进一步讨论了GVB的建立、发育、成熟和维系，特别是GVB通透性的调节因素和机制。也提出其中很多环节尚待明晰，比如GVB中周细胞、肠神经胶质细胞的作用是什么？如何鉴别特定细菌、细菌衍生物的信号？（@solo）

phyLoSTM：一种基于纵向菌群数据进行疾病预测的新型深度学习模型

Bioinformatics[IF:6.937]

① 本文提出了一种基于纵向菌群数据进行疾病预测的新型深度学习模型phyLoSTM；② 作者将这种新方法应用于两项真实的纵向人类菌群研究中；③ 对该方法进行广泛分析和比较，性能优异，模拟研究的 AUC 为 0.897（增加 5%），两项真实纵向菌群研究的 AUC 分别为 0.762（增加 19%）和 0.713（增加 8%）；④ 该方法提高了对包含空间相关数据的纵向人类菌群研究的预测准确性，并评估菌群组成的变化有助于结果的预测。

phyLoSTM: a novel deep learning model on disease prediction from longitudinal microbiome data
07-02, doi: 10.1093/bioinformatics/btab482

【主编评语】人类菌群在纵向时间尺度上是高度动态的，会随着饮食或医疗干预而动态变化。在研究中，作者提出了一种新的深度学习框架“phyLoSTM”，结合使用卷积神经网络和长短期记忆网络 (LSTM) 进行特征提取和分析纵向微生物组测序数据中的时间依赖性以及宿主的环境因素，用于疾病预测，并提出了通过 LSTM 处理受试者中的可变时间点方面以及在不平衡情况和对照之间的权重平衡方面的其他新颖性。（@刘永鑫-中科院-宏基因组）

挖掘人肠道中的Akk菌多样性

Genome Biology[IF:13.583]

① 用188个分离菌株基因组和2226个宏基因组组装基因组（MAG），对阿克曼菌属（Akk）进行大规模基因组学分析；② 重建所有基因组的系统发育树，发现人源Akk菌株可分为5个不同的候选种，且这5个不同的候选种在同一宿主内呈现互斥模式；③ 5种Akk候选种之中只有嗜粘蛋白阿克曼菌与宿主的低BMI相关；④ Akk候选种存在CRISPR-Cas系统，且对应的Akk候选种与噬菌体之间存在共现现象；⑤ 嗜粘蛋白阿克曼菌分为4个亚种，具有不同的宿主偏好和功能特征。

Genomic diversity and ecology of human-associated Akkermansia species in the gut microbiome revealed by extensive metagenomic assembly
07-14, doi: 10.1186/s13059-021-02427-7

【主编评语】嗜粘蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）在调节肠道和宿主健康中有重要作用，但人们对这种细菌及其近缘种的基因组多样性仍所知有限。Genome Biology近期发表研究，通过对人源的阿克曼菌属（Akk菌）的分离菌基因组和宏基因组组装基因组进行大规模分析，揭示了Akk菌的系统发育和功能多样性，为未来进一步研究Akk菌的功能机制和转化应用打下基础。（@mildbreeze）

胰岛素信号通路调控线虫的菌群组成

Current Biology[IF:10.834]

① 构建一个模型菌群（能代表线虫菌群多样性）研究线虫自然遗传变异对肠道菌群类型的影响；② 线虫利用免疫、异生物质和代谢信号通路促进不同菌群类型的组装（包括一种以苍白杆菌属为优势菌的菌群类型）；③ 宿主的胰岛素信号特异性介导了苍白杆菌属的募集；④ 苍白杆菌属的募集需要DAF-2/IGFR，并受胰岛素信号转录因子DAF-16/FOXO和PQM-1/SALL2竞争作用的调节；⑤ 成年线虫富集苍白杆菌属的能力与更快的生长速度和更大的成年体型有关。

Natural genetic variation drives microbiome selection in the Caenorhabditis elegans gut
05-27, doi: 10.1016/j.cub.2021.04.046

【主编评语】宿主的遗传因素可影响肠道菌群，Current Biology近期发表的一项研究以秀丽隐杆线虫为模型进行探索，表明宿主的胰岛素信号通路可以调控菌群的组成。（@mildbreeze）

线虫的免疫相关突变，影响其菌群的组成和稳定性

mSystems[IF:6.496]

① 在无菌的野生型和多种突变型秀丽隐杆线虫中进行合成菌群的定植实验，研究宿主遗传对肠道菌群的结构和动态（如对扰动的应答）的影响；② 先天免疫突变（尤其DAF-2/IGF通路突变）的线虫与野生型线虫在菌群组成上有明显差异，DAF-2信号改变宿主对菌群组装的控制以及菌群对定植变化的敏感性；③ 宿主免疫的变化可改变菌群内的物种间互作，导致了菌群组成和稳定性的差异。

Host Immunity Alters Community Ecology and Stability of the Microbiome in a Caenorhabditis elegans Model
04-20, doi: 10.1128/mSystems.00608-20

【主编评语】mSystems近期发表研究，在线虫模型中研究了宿主遗传变异（特别是免疫相关突变）对菌群组成、多样性和稳定性等的影响。（@mildbreeze）

李华军团队：海藻酸钠调节免疫、肠屏障和菌群

Journal of Agricultural and Food Chemistry[IF:5.279]

① 在环磷酰胺处理的小鼠中，海藻酸钠（SA）能减轻脾组织损伤，恢复受损的免疫功能（提高免疫器官指数、血清免疫球蛋白和细胞因子的分泌，减少脾T淋巴细胞）；② SA上调紧密连接蛋白的表达，逆转肠黏膜损伤，降低肠道通透性；③ SA通过降低血清D-乳酸和脂多糖浓度，以及下调TLR4和MAPK通路，减少肠道炎症；④ SA显著增加肠道中有益细菌（乳杆菌属、罗斯氏菌属和毛螺菌科NK4A136）和减少致病菌（螺杆菌属、消化球菌属和Tyzzerella）的丰度。

Sodium Alginate Modulates Immunity, Intestinal Mucosal Barrier Function, and Gut Microbiota in Cyclophosphamide-Induced Immunosuppressed BALB/c Mice
06-21, doi: 10.1021/acs.jafc.1c02294

【主编评语】海藻酸钠是一种从褐藻中提取的可溶性膳食纤维。Journal of Agricultural and Food Chemistry近期发表了大连医科大学李华军团队的研究，在环磷酰胺诱导的免疫抑制小鼠中揭示了海藻酸钠增强免疫和肠屏障、改善肠道菌群的作用，为将其开发为功能性食品提供了新的科学证据。（@mildbreeze）

国内团队：高果糖/高脂饮食促肠炎和便秘，肠道菌群或是关键

Frontiers in cellular and infection microbiology[IF:5.293]

① 高果糖和高脂饮食增加小鼠的体重和降低排便量（便秘），引起肠道和全身炎症；② 高果糖和高脂饮食改变小鼠菌群结构，降低菌群的α多样性，且降低拟杆菌门/厚壁菌门的比例；③ 高果糖和高脂饮食改变小鼠肠道代谢谱，花生四烯酸、硬脂酸和吲哚硫酸等促炎性代谢物水平增加，短链脂肪酸、氨基酸等显著变化，同时5-羟色胺显著下降，可通过减少肠道蠕动引起便秘；④ 将模型小鼠粪便移植到正常小鼠可引起便秘及炎症，饲喂正常饮食可缓解症状。

Intestinal Microbiota Mediates High-Fructose and High-Fat Diets to Induce Chronic Intestinal Inflammation
06-16, doi: 10.3389/fcimb.2021.654074

【主编评语】不健康的饮食习惯与慢性疾病发生率增加有关。来自天津环境与健康医学中心的Li Junwen 和Yang Dong合作在Frontiers in cellular and infection microbiology发表文章，发现高果糖和高脂饮食改变小鼠肠道菌群结构和代谢组，引起炎症，导致体重增加和便秘。揭示出肠道菌群及其代谢物的变化，可能是高果糖和高脂饮食导致慢性肠道炎症和便秘的关键因素。（@爱的抉择）

国内团队：多囊卵巢综合征中的菌群、代谢物和应激状态

NPJ Biofilms and Microbiomes[IF:7.29]

① 比较健康个体、高BMI和正常BMI的多囊卵巢综合征（PCOS）患者的肠道菌群、代谢物和临床特征；② PCOS患者的总睾酮、雄烯二酮、硫酸脱氢表雄酮、黄体生成素和HOMA-IR水平较高，而应激反应相关的FKBP5 DNA甲基化水平较低；③ PCOS患者的肠道菌群结构与健康人不同，但在不同BMI的PCOS患者间无此差异，且患者的菌群异常与临床指标间存在关联；④ 与健康人相比，PCOS患者的普氏菌属_9等菌群成员和硫酸雌酮等血浆代谢物发生显著改变。

Reduced stress-associated FKBP5 DNA methylation together with gut microbiota dysbiosis is linked with the progression of obese PCOS patients
07-15, doi: 10.1038/s41522-021-00231-6

【主编评语】NPJ Biofilms and Microbiomes近期发表了汕头大学医学院第一附属医院鄞国书与团队的研究，对比分析了健康人与不同BMI的多囊卵巢综合征（PCOS）患者的肠道菌群、代谢物和应激状态的差异，为理解PCOS疾病进展的机理提供了新线索。（@mildbreeze）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，一只赵崽儿呀，刘永鑫-中科院-宏基因组，Johnson，orchid

点击阅读过去10天的日报：

点击阅读原文，查看更多热心肠日报的内容