27分Cell子刊：干酪乳杆菌Zhang缓解肾病(附共通专访) | 热心肠日报

今天是第1878期日报。

今天日报的头条，我们特别报道华中科技大学同济医学院附属同济医院曾锐教授、姚颖教授和徐钢教授带领的研究团队在国际著名学术期刊 Cell Metabolism 发表的题为 The Probiotic L. casei Zhang Slows the Progression of Acute and Chronic Kidney Disease 的最新研究，首次证实补充益生菌干酪乳杆菌 Zhang 可减轻急性肾损伤、减缓慢性肾病进展，并揭示了其中的生物学机制。我们特别附上对该研究共同通讯作者姚颖教授的专访，以飨读者。

曾锐/姚颖/徐钢等Cell子刊：干酪乳杆菌Zhang缓解肾病

Cell Metabolism[IF:27.287]

① 在双肾缺血再灌注（I/R）等急性肾损伤（AKI）小鼠模型中，预防性补充干酪乳杆菌Zhang（LcZ）能减轻AKI和之后的慢性肾纤维化，效果优于嗜酸乳杆菌；② 肠道菌群失调促进肾脏炎症和纤维化，补充LcZ能改善I/R引起的肠道菌群失调、肠屏障损伤和炎症，升高有益代谢物短链脂肪酸和烟酰胺，从而减少肾脏巨噬细胞和肾小管上皮细胞的炎症反应，发挥肾保护作用；③ 在纳入62名3-5期慢性肾病患者的1期安慰剂对照试验中，补充LcZ能减缓肾功能衰退，且安全性好。

The probiotic L. casei Zhang slows the progression of acute and chronic kidney disease
07-15, doi: 10.1016/j.cmet.2021.06.014

【主编评语】肠道菌群可通过其代谢产物等机制影响肾脏疾病的发生发展，益生菌干预或可用于肾脏疾病的预防和治疗。Cell Metabolism最新发表了来自华中科技大学同济医学院附属同济医院曾锐教授、姚颖教授、徐钢教授带领团队的研究成果，内蒙古农业大学张和平教授参与并署名。该研究结合小鼠动物实验和临床试验，揭示了肠道菌群失调和益生菌干预在急性肾损伤和慢性肾病中的作用和机制，表明补充干酪乳杆菌Zhang能通过改善肠道菌群、增加有益代谢物（如短链脂肪酸和烟酰胺），来减轻肾损伤、减缓肾功能衰退。相关成果具有临床应用前景，值得专业人士关注！（@mildbreeze）

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姚颖，华中科技大学同济医学院附属同济医院临床营养科，教授，主任医师，博士生导师，国家注册营养师。主要研究领域为肾脏病的发病机制研究以及慢性肾脏病、腹膜透析、糖尿病、代谢综合症及肿瘤病人的营养治疗。主攻肾脏纤维化的分子机制研究以及慢性肾脏病及肥胖患者的营养治疗，特别是益生菌在慢性肾脏病中的临床应用及机制探讨。承担并完成多项国家自然科学基金面上项目及教育部重大项目。获第二届全国创新争先奖状，湖北省科技进步二等奖及湖北省科协“科技创新源泉”人才奖。多次获得全国临床营养先进个人、同济医院突出贡献奖、 2018 敬佑生命荣耀医者人文情怀奖、同济医院第四届裘法祖医德风范奖。以第一和通讯作者在 Cell metabolism, Science Advances, Theranostics, J Am Soc Nephrol, Oxidative Medicine and Cellular Longevity, Am J Clin Nutr, Cell Death Dis 等国际知名期刊发表高水平 SCI 论文 30 余篇。

问

祝贺姚老师与团队的这项重要研究在 Cell Metabolism 发表！可否请您先介绍一下这项研究的背景由来，以及您们的团队？

答

近年来，越来越多研究表明肠道菌群参与肾脏疾病的发生发展过程。“肠-肾轴”理论成为研究急性肾损伤和慢性肾脏病的病理生理机制的热点。然而，肠道菌群的变化如何影响肾脏疾病的进展仍有待阐明。目前也有不少关于益生菌在肾脏疾病中的基础和临床研究，其中部分结果是存在争议的，因此，益生菌是否可用于肾脏疾病的防治尚无定论。

我们的研究团队成员主要由海归的学者及朱菡、曹楚瑾和吴忠财等年轻博士、硕士组成，具有良好的研究背景，曾在 Science Advances, J Am Soc Nephrol, Theranostics, Clin J Am Soc Nephrol, Acta Pharmacol Sin, American Journal of Pathology 和 Mol Pharmacol 等国际权威杂志发表高质量 SCI 论文。长期合作已经形成了良好的科研氛围和协作精神，熟练掌握扎实的科研技术，主持和完成了多项国家自然科学基金重点项目、面上项目以及教育部重大项目。

另外，我们医院强大的科研平台，为本研究的实施提供仪器设备与组织保障。同时，我们和内蒙古农业大学乳品生物技术与工程教育部重点实室建立了长期合作关系，为本研究的顺利完成提供了技术支持。六年来我们一直致力于肠道菌群对肾脏疾病的基础及临床研究工作，很高兴这项研究能被 Cell Metabolism 这样的顶级期刊认可。

问

请问您觉得这项研究中最重要的发现和突破有哪些？

答

这项研究最重要的发现在于证实了干酪乳杆菌 Zhang 对急性肾损伤及慢性肾脏病进展的防治作用，并且这一作用在临床研究中也得到了验证。本研究中，我们联合多种高通量测序和代谢组学技术深入探讨了干酪乳杆菌 Zhang 发挥肾脏保护作用的生物学机制。这一研究成果显示出干酪乳杆菌 Zhang 在控制急性肾损伤和慢性肾脏病进展方面的潜力，为肾脏病的防治提供新思路和新方向，也是“肠-肾轴”理论的又一力证。

问

急性肾损伤和慢性肾病在临床治疗上有哪些难点？这项研究可以为这些疾病的治疗和管理带来什么启示？

答

就急性肾损伤而言，目前临床上治疗方法包括对症支持治疗和肾脏替代疗法，对症支持治疗主要包括液体管理、纠正代谢紊乱、维持内环境稳定和营养支持，但往往疗效甚微。稍有延误急性肾损伤极易进展为慢性肾脏病，临床尚缺乏阻遏该过程的方法。

对于慢性肾脏病患者而言，慢性肾脏病的病因及发病机制复杂，且很多临床表现比较隐匿，因此，很难做到早发现、早诊断、早治疗，这就使很多患者失去了治疗最好的时机，最后发展到肾脏病终末期，难以逆转。目前慢性肾脏病治疗也局限于传统的的病因治疗、吸附排毒、改善循环以及其他对症支持治疗。

我们的研究表明了益生菌干酪乳杆菌 Zhang 的干预或可用于肾脏疾病的预防和治疗，益生菌安全性高，是肾病患者甚至普通老百姓都比较能接受和坚持的治疗方法，无论从肾脏病早期还是晚期开始使用，都能获得收益，具有良好的临床应用前景。

问

益生菌目前在肾病临床实践中的应用情况是怎样的？除了益生菌，还有哪些潜在的靶向菌群改善肾病的干预方法？

答

目前我们医院已有商品化的益生菌在肾病临床实践中应用。比如：益适优，它里面的主要成分就是干酪乳杆菌 Zhang，临床上大部分患者使用后反馈良好。除了益生菌，益生元、合生元的补充，饮食和生活习惯的改善，以及粪菌移植都可能成为靶向菌群改善肾病的干预方法。

问

可否讲讲您和团队的后续研究计划？

答

我们团队将继续致力于肠道菌群以及特定益生菌对不同类型肾脏疾病的作用及其具体机制研究。此外，益生菌的临床试验和临床应用的推广也是我们团队后续的工作重点。我们也会尝试进行多学科合作，争取让我们的研究更多元化。

热心肠先生简评

很高兴看到国内团队发表这么一篇高水平的“肠-肾轴”研究论文，这是中国学者对肠道菌群、益生菌和肾病治疗领域的重大贡献。我有三个感受与大家分享：

1）如此漂亮的“肠-肾轴”研究再次凸显了肠道菌群在疾病和健康中的重大作用。随着肠道菌群研究的不断深入，大部分专业人士已经对菌群的作用有了深刻的认知，普通老百姓也有了一定的了解。不过对于肠道菌群如何影响肠外器官的生理机能，靶向菌群又如何可以干预和治疗肠外疾病等问题，还有不少人存在疑问。同济医院团队所做的“肠-肾轴”新研究，凸显了肠道菌群的重大作用，同时又通过严谨的动物实验和人体干预研究，为肠道菌群与代谢相关疾病的因果性提供了新证据。

2）新研究为肠道菌群与慢性疾病的研究、益生菌干预试验提供了范例。对于有志于在肠道相关领域的基础研究者、临床医生和企业研发人员来说，如何去做肠道菌群与慢病的相关研究，在积累了观察性研究结果后如何开展动物或人体试验去验证因果，如何使用益生菌等微生态制剂去做干预试验，都是关键性的问题。这项新研究显然是以中国研究者的智慧、努力和创新，为解决这些问题提供了一个范例，为后来者打好了模板。

3）“中国张”正在逐步发展成为“国际张”，充分体现了中国益生菌研究和转化的巨大进步。这项研究所用的益生菌菌株，是来自内蒙古农业大学张和平教授和团队开发的干酪乳杆菌 Zhang。这是在与国际知名益生菌菌株比对时毫不逊色的中国菌株，在之前就有了非常厚重的研究积累，包括在多项人体临床随机对照试验中表现不俗。此次在影响因子高达 27.3 的 Cell Metabolism 杂志高光亮相，是干酪乳杆菌 Zhang 这一菌株的里程碑，也是中国益生菌研究和转化水平的充分展现。

采访完，以下是今天日报的其他内容：

Cell子刊：素食为何有益代谢健康？或因蛋白质摄入较少

Cell Metabolism[IF:27.287]

① 动物性和植物性的食物在总蛋白质和氨基酸组成上有明显不同；② 素食和杂食两种饮食模式却有相似的氨基酸组成和比例（特定氨基酸在总蛋白质中的占比），特定氨基酸的含量有显著而微小的差异；③ 素食者的总蛋白质摄入量显著低于杂食者（主要用碳水化合物替代）；④ 小鼠喂养实验表明，总蛋白质摄入量（而非素食vs杂食的氨基酸组成）对心血管代谢标志物有主要影响；⑤ 较低的总蛋白质摄入，使小鼠有较好的血糖、胰岛素和甘油三酯等指标。

Total protein, not amino acid composition, differs in plant-based versus omnivorous dietary patterns and determines metabolic health effects in mice
07-15, doi: 10.1016/j.cmet.2021.06.011

【主编评语】素食通常与更好的心血管代谢健康有关，膳食蛋白质可能在其中发挥了关键作用。Cell Metabolism发表的一项最新研究探究了膳食蛋白质的量和质（氨基酸构成）在素食的健康效应中的潜在作用。研究表明，素食的蛋白质含量较低，但素食和杂食这两种饮食模式在氨基酸的组成和比例上很接近。研究者进一步发现，总蛋白质（而不是植物蛋白和动物蛋白的氨基酸组成的差异）是影响小鼠代谢健康的关键因素。这些发现提示，素食带来的健康效益可能主要与蛋白质摄入量的减少有关。（@mildbreeze）

Lancet子刊：多少癌症与饮酒有关？小酌也有风险

The Lancet Oncology[IF:41.316]

① 2020年全球约有74.13万例（4.1%）的新增癌症可归因于饮酒，男性占56.87万例（76.6%）；② 以食管癌、肝癌、乳腺癌为主，分别为18.97万例、15.47万例、9.83万例；③ 东亚和中/东欧是“重灾区”，分别有5.7%和5.6%的癌症可归因于饮酒；④ 重度饮酒（酒精摄入>60克/天）、危险性饮酒（20-60克/天）和适度饮酒（<20克/天），分别造成了46.7%、39.4%和13.9%的饮酒相关癌症；⑤ 每天饮酒≤10克也不安全，贡献了4.13万例新增癌症。

Global burden of cancer in 2020 attributable to alcohol consumption: a population-based study
07-13, doi: 10.1016/S1470-2045(21)00279-5

【主编评语】The Lancet Oncology近期发表研究，评估了2020年全球归因于饮酒的新增癌症数据，再次警示，即使是较低的饮酒量（每天≤10克酒精摄入）也存在明显的致癌风险。文章呼吁需要有效的政策和干预措施来提高公众对于饮酒与癌症风险的认知、降低酒精摄入量以减少相关的癌症负担。（@mildbreeze）

BMJ：超加工食品增加炎症性肠病风险

British Medical Journal[IF:39.89]

① 纳入21国11.6万名成年人，中位随访9.7年，期间发生了467例炎症性肠病（IBD）；② 调整潜在混杂因素后发现，超加工食物摄入与IBD风险相关，与每天吃<1份相比，每天吃≥5份或1-4份超加工食品的IBD风险分别升高82%和67%；③ 不同类型的超加工食品（包括软饮、精制甜品、咸味零食、加工肉）都与IBD风险升高相关；④ 这种关联在不同类型的IBD（克罗恩病、溃疡性结肠炎）中都存在；⑤ 白肉、红肉、乳品、淀粉、水果、蔬菜和豆类与IBD无关。

Association of ultra-processed food intake with risk of inflammatory bowel disease: prospective cohort study
07-14, doi: 10.1136/bmj.n1554

【主编评语】British Medical Journal发表的一项最新研究，通过分析PURE大型队列研究数据，表明超加工食品可增加炎症性肠病风险。（@mildbreeze）

浙江大学：肠道炎症促进肝脏脂肪变性的机制

Free Radical Biology and Medicine[IF:7.376]

① DSS诱导的小鼠结肠炎可恶化高脂饮食引起的肝脏炎症和肝脏脂肪变性；② DSS诱导的肝脏脂肪变性与肝脏的脂肪酸β-氧化增加及VLDL-甘油三酯分泌受损相关；③ DSS破坏小鼠肠道屏障以促进肝脏炎症，并通过下调APOB以恶化高脂饮食诱导的VLDL-甘油三酯分泌障碍；④ 在小鼠原代肝细胞中，促炎因子或LPS诱导的炎症通过抑制HNF4α的活化，降低MTP及APOB的表达，并增加甘油三酯含量；⑤ 皮质醇激活HNF4α以恢复促炎因子诱导的MTP及APOB表达下调。

Gut inflammation exacerbates high-fat diet induced steatosis by suppressing VLDL-TG secretion through HNF4α pathway
06-26, doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2021.06.027

【主编评语】浙江大学的蒋惠娣团队在Free Radical Biology and Medicine上发表的一项最新研究，发现DSS诱导的结肠炎可通过抑制肝细胞核因子4α（HNF4α）通路，降低甘油三酯转移蛋白（MTP）及载脂蛋白B（APOB）的表达，以抑制极低密度脂蛋白（VLDL）-甘油三酯的分泌，从而恶化高脂饮食诱导的小鼠肝脏脂肪变性。（@aluba）

回肠胆汁酸转运抑制剂或可防治非酒精性脂肪肝？

mBio[IF:7.867]

① 通过高脂饮食（HFD）诱导的非酒精性脂肪肝病（NAFLD）模型+粪菌移植（FMT），研究回肠胆汁酸转运抑制剂（IBATi）的功效及对肠道菌群的影响；② IBATi显著改善HFD小鼠NAFLD的程度，减少增重并降低血液低密度脂蛋白水平；③ IBATi显著改善HFD小鼠肝脏Cyp7a1的减少和回肠Fgf15的增加；④ IBATi提升HFD小鼠肠道微生物的多样性，改善菌群失调；⑤ 与HFD的FMT相比，HFD+IBATi的FMT可预防小鼠肝脂变性发生；⑥ IBATi在HFD小鼠中对肝脂变性具有治疗效用。

Ileal Bile Acid Transporter Inhibitor Improves Hepatic Steatosis by Ameliorating Gut Microbiota Dysbiosis in NAFLD Model Mice
07-06, doi: 10.1128/mBio.01155-21

【主编评语】尽管改善非酒精性脂肪肝病（NAFLD）首要通过彻底改变生活、饮食习惯，此种改变通常难以维持。可借助的药物制剂也很少。mBio近期发表的文章提出回肠胆汁酸转运（IBAT）抑制剂又名根尖钠依赖性胆汁酸转运蛋白（ASBT）抑制剂或可成为潜在的治疗NAFLD的药物。（@solo）

口腔免疫应答及菌群组成影响牙龈炎的发展

PNAS[IF:11.205]

① 在实验性牙龈炎期间，基于牙龈炎的发展及严重程度将受试者分为3类：高度炎症、低度炎症及慢反应；② 所有受试者的中性粒细胞和骨激活调节剂均下调，提示牙龈炎期间的组织及骨的保护性应答；③ 慢反应组的龈沟液IL-1β（主要的牙龈炎相关炎症因子）水平显著低于高度炎症组；④ 口腔菌群组成从健康的革兰氏阳性菌转变为疾病相关的革兰氏阴性菌，但慢反应组这种趋势被推迟，与链球菌属的高丰度相关；⑤ 低度炎症组的龈沟液趋化因子水平显著降低。

Human variation in gingival inflammation
06-30, doi: 10.1073/pnas.2012578118

【主编评语】来自PNAS上发表的一项最新研究，对21名受试者进行实验性牙龈炎测试，发现受试者的牙龈炎发展及严重程度呈现出较大的异质性，这种异质性来自于口腔免疫应答及菌群群落成熟的差异。另外，中性粒细胞浸润的减少及炎症性骨吸收的降低对牙龈炎症起到了保护性作用。（@aluba）

唾液菌群的稳定性和个体性

Microbiome[IF:14.65]

① 分析参加Mars500项目的6名志愿者在开始隔离前、共同隔离期间（在同一密闭环境中）和之后随访期（共720天）的唾液菌群变化；② 共鉴定出1890个ASV（扩增子序列变体），菌群整体的α多样性未有显著改变，但不同样本间的β多样性表现出差异；③ 饮食对拟杆菌门和厚壁菌门的影响较大，但到隔离结束随访期间都会恢复到起始值，而在不同时间点，受试者间的菌群差异出现个性化；④ 受试者的唾液菌群总体上呈现个体化特征和稳定性。

Defining the resilience of the human salivary microbiota by a 520-day longitudinal study in a confined environment: the Mars500 mission
06-30, doi: 10.1186/s40168-021-01070-5

【主编评语】在Mars500项目期间，志愿者有520天处于与世隔离的封闭状态，每天吃标准餐，这为研究菌群的长期变化提供了一个独特的机会。Microbiome近期发表的文章报道了对6名参与Mars500项目的受试者的唾液菌群的纵向分析，表明人的唾液菌群具有明显的个体特征和较强的稳定性。（@mildbreeze）

口腔致病菌“偷取”其他共生菌的生长因子

ISME Journal[IF:10.302]

① 通过牙龈卟啉单胞菌的培养发现，它的生长依赖于比较高细胞密度时产生的一种可溶性因子；② 已知的群体感应介质（如酪醇、亚精胺、精胺、尸胺和腐胺）不能促使低细胞密度的牙龈卟啉单胞菌生长；③ 牙龈早期定殖的小韦荣球菌会产生一种可溶性小分子，积累到一定浓度时会刺激低细胞密度牙龈卟啉单胞菌的生长；④ 在小鼠口腔中，只有在小韦荣氏球菌的帮助下，低细胞密度的牙龈卟啉单胞菌才能定殖。

A cross-species interaction with a symbiotic commensal enables cell-density-dependent growth and in vivo virulence of an oral pathogen
2020-11-28, doi: 10.1038/s41396-020-00865-y

【主编评语】ISME Journal近期发表的一项研究发现，口腔致病菌牙龈卟啉单胞菌能从早期定植的小韦荣球菌那里获得一种可溶性因子，来帮助自身在低密度条件下生长。（@mildbreeze）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，耿六一，solo，Johnson，lzm

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