今日53分顶刊：基于24.4万菌群抗原的人体"抗体指纹" | 热心肠日报

今天是第1882期日报。

Nature子刊：基于菌群的人体免疫学“指纹”

Nature Medicine[IF:53.44]

① 纳入997名健康人，研究人体对24.4万种菌群多肽抗原（来自肠道菌群、致病菌和益生菌）的血清抗体反应；② 发现其呈现明显的个体特异性，但有些表位在个体间被普遍识别；③ 在个体水平上未发现抗体反应与菌群丰度间的关联，但在人群水平上鉴定出抗体识别的1706个多肽与菌群物种丰度的关联；④ 抗体表位库与年龄和性别密切相关；⑤ 分析约200人间隔5年的样本表明，抗体表位库随时间推移保持稳定（比菌群稳定性高），可作为个体的免疫学“指纹”。

Population-wide diversity and stability of serum antibody epitope repertoires against human microbiota
07-19, doi: 10.1038/s41591-021-01409-3

【主编评语】血清抗体可以识别病原体和肠道共生菌群。然而，目前人们对抗体库的理解主要是基于B细胞受体测序，而实际的细菌抗原靶点仍待挖掘。Nature Medicine最新发表了由以色列魏茨曼科学研究所Eran Segal团队主导的一项研究，构建了含24.4万种菌群多肽抗原的合成文库，采用噬菌体免疫沉淀反应测序方法，在近千人中系统性地分析了人体对菌群（包括肠道菌群、致病菌和益生菌）的血清抗体反应，揭示了其个体特异性和共通性，探索了其与年龄、性别以及肠道菌群组成等的关系，并发现这种对菌群的抗体反应随时间保持稳定，可作为个体的免疫学“指纹”。该研究的合作者——来自荷兰格罗宁根大学的傅静远等人，此前在Cell发表研究提出了肠道菌群“指纹”（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1049457684），有兴趣的读者不妨两篇文章一起研读。（@mildbreeze）

炎症诱导的肠道“坏蛋白”经迷走神经传播到脑，促进阿尔兹海默症

EMBO Journal[IF:11.598]

① 阿尔兹海默症（AD）病人的肠道和大脑中C/EBPβ/δ-分泌酶通路呈激活状态，诱导Aβ和Tau纤维形成，并传播到脑；② 3xTg小鼠中，DSS诱导肠道炎症和C/EBPβ/δ-分泌酶通路的激活，诱导AD症状；③ 将通路失活或切断迷走神经断开肠-脑连接，可减缓DSS诱导的AD病症，改善认知失调；④ 结肠注射重组Aβ或Tau N368纤维或AD脑提取物，可沿迷走神经从肠道传播到大脑，激活C/EBPβ/δ-分泌酶通路，导致野生型小鼠的认知缺陷，切断迷走神经可缓解。

Gut inflammation triggers C/EBPβ/δ-secretase-dependent gut-to-brain propagation of Aβ and Tau fibrils in Alzheimer's disease
07-14, doi: 10.15252/embj.2020106320

【主编评语】炎症在阿尔茨海默症（AD）的发病机制中起重要作用。一些证据表明，在AD大脑中发现的错误折叠蛋白聚集体可能起源于肠道，但其中的机制尚未完全了解。EMBO Journal近期发表的文章，发现炎症可激活C/EBPβ/δ-分泌酶通路，诱导肠道中AD相关的病理，随后通过迷走神经传播到脑部。切断迷走神经可减缓AD症状，改善认知缺陷和记忆。（@爱的抉择）

Nature子刊：EP4抑制肠上皮细胞坏死性凋亡，缓解肠道炎症

Nature Cell Biology[IF:28.824]

① EP4表达与IBD患者的预后改善相关；② EP4活化可缓解结肠炎，诱导与肠道炎症缓解相关的转录组变化，抑制DSS诱导的非凋亡性细胞死亡；③ EP4选择性激动剂可在RIPK3及MLKL介导的过度坏死性凋亡中起保护性作用；④ 机制上，EP4活化通过降低RIPK1及MLKL的磷酸化，并减少MLKL的寡聚化及膜易位，从而抑制IEC的坏死性凋亡，并可与TNF下游的TGF-β活化激酶1 (TAK1）协同作用；⑤ EP4选择性激动剂可抑制IBD患者来源的肠道隐窝类器官中的IEC坏死性凋亡。

E-type prostanoid receptor 4 drives resolution of intestinal inflammation by blocking epithelial necroptosis
07-08, doi: 10.1038/s41556-021-00708-8

【主编评语】IBD表现为肠道上皮细胞（IEC）的死亡增加，导致肠道屏障受损并激活免疫细胞，从而驱动更多的IEC死亡。Nature Cell Biology上发表的一项最新研究，发现E型前列腺素受体4（EP4）的表达与IBD患者的预后改善相关。机制上，激活EP4可通过抑制RIPK1介导的IEC坏死性凋亡，从而缓解肠道炎症。（@aluba）

Nature Outlook: 肠道微生物参与自身免疫的证据

Nature[IF:49.962]

① 自身免疫疾病患者与正常个体肠道菌群存在差异，如一型糖尿病患者Parabacteroides丰度增加；② 肠道菌群以多种方式影响免疫：影响肠道留存消化后食物的能力，导致其中一些化合物可穿过肠屏障，引起过度的免疫反应，或产生与机体内类似的化合物，造成强烈的自身免疫反应；③ 肠道菌群可以影响消化系统以外的自身免疫，如多发性硬化（MS）患者中肠道细菌激活的肠壁细胞可迁移到大脑造成更严重损伤；④ 肠道微生物组可以帮助医生制定治疗方案。

Gut feeling yields evidence of microbial involvement in autoimmunity
07-14, doi: 10.1038/d41586-021-01837-8

【主编评语】Nature近期发表的科普新闻，介绍了肠道菌群是如何影响克罗恩病、一型糖尿病和多发性硬化症等疾病的发生发展的。并进一步探讨了如何利用肠道菌群为靶点防治自身免疫疾病。（@nana）

共生细菌如何诱导先天性免疫细胞的免疫耐受

Gut Microbes[IF:10.245]

① 植物乳杆菌WCFS1可在不同来源的巨噬细胞内定殖并存活，且强于其它的共生细菌；② 使用WCFS1预刺激巨噬细胞，可以增强其胞内定殖并减少促炎细胞因子释放，该表型具备部分菌种特异性；③ WCFS1诱导单核细胞转录谱的长期变化，下调细胞因子、趋化因子、抗菌肽及活性氧的产生，同时表观遗传修饰及先天性免疫记忆相关基因也发生了差异表达；④ 机制上，WCFS1诱导单核细胞的代谢重编程，降低记忆细胞的糖酵解及呼吸速率，从而减少活性氧产生。

The commensal bacterium Lactiplantibacillus plantarum imprints innate memory-like responses in mononuclear phagocytes
07-05, doi: 10.1080/19490976.2021.1939598

【主编评语】Gut Microbes上发表的一项最新研究，利用植物乳杆菌WCFS1作为模型，揭示了共生细菌可诱导单核细胞/巨噬细胞的转录组变化及代谢重编程，并使后者形成先天性免疫记忆，从而促进共生细菌的胞内定殖及存活，并降低单核细胞/巨噬细胞对共生细菌的炎症应答。（@aluba）

Nature Reviews：一文读懂结肠憩室病

Nature Reviews Disease Primers[IF:52.329]

① 结肠憩室病根据严重程度分为症状性单纯憩室病和有并发症的急性憩室炎或憩室出血；② 发病机制包括慢性帝都炎症、肠道菌群失调、神经肌肉病变和遗传因素；③ 其诊断依赖于超声、CT、MRI等影像学检查方法，生物标志物在确定疾病严重程度、进展程度及鉴别诊断中发挥作用；④ 通常单独或联合采用膳食纤维、药物（如抗生素利福昔明、抗炎药美沙拉嗪）、益生菌和手术治疗；⑤ 需进一步研究明确其发病机制，靶向肠道菌群的治疗方案或是合理、有效的。

Colonic diverticular disease
2020-03-26, doi: 10.1038/s41572-020-0153-5

【主编评语】Nature Reviews Disease Primers上发表的一篇综述文章，详细介绍了结肠憩室病的流行病学数据、风险因素、发病机制、诊断/筛查/预防方法、现有及潜在的治疗手段。（@aluba）

超60万人数据：肥胖与哪种炎症性肠病有关？

Clinical Gastroenterology and Hepatology[IF:11.382]

① 纳入5项前瞻性队列研究，共涉及601,009名受试者，进行10,110,018人-年的随访，期间共发生563例CD及1047例UC；② 肥胖（基础BMI≥30kg/m^2）与CD风险增加显著相关（相比于BMI在18.5-25kg/m^2之间的健康人，校正后HR=1.34）；③ BMI每增加5kg/m^2，与CD风险增加16%显著相关，成年早期的BMI每增加5kg/m^2，与CD风险增加22%显著相关；④ 腰臀比增加与CD风险增加非显著相关（校正后HR=1.08）；⑤ 肥胖与UC风险无显著关联。

Obesity is associated with increased risk of Crohn's disease, but not ulcerative colitis: A pooled analysis of five prospective cohort studies
07-07, doi: 10.1016/j.cgh.2021.06.049

【主编评语】Clinical Gastroenterology and Hepatology上发表的一项最新研究，总结了5项前瞻性队列研究（共涉及超过60万名成年受试者）的数据，发现肥胖与克罗恩病（CD）的风险增加相关，但与溃疡性结肠炎（UC）的风险无显著关联。（@aluba）

IBD患者的骨折风险增加

Clinical Gastroenterology and Hepatology[IF:11.382]

① 纳入18,228名IBD患者及186,871名年龄、性别相匹配的对照，中位随访4.5年；② IBD患者的椎骨骨折及髋骨骨折的发生率为2.88/1000人-年，显著高于对照（发生率比值为1.24）；③ 亚组分析显示，克罗恩病（而非溃疡性结肠炎）患者的骨折风险显著升高；④ IBD患者确诊2年、5年及7年内的椎骨骨折及髋骨骨折累积风险分别为0.6%、1.4%及1.9%，显著高于对照，而皮质类固醇的使用进一步增加了IBD患者的骨折风险（与对照相比的发生率比值为1.37）。

High risk of fractures within 7 years of diagnosis in Asian patients with inflammatory bowel diseases
06-30, doi: 10.1016/j.cgh.2021.06.026

【主编评语】Clinical Gastroenterology and Hepatology上发表的一项回顾性队列研究结果，对近2万名IBD患者及近20万名对照进行多年随访，发现IBD患者（尤其是克罗恩病患者）的椎骨骨折及髋骨骨折风险显著高于对照，且在使用皮质类固醇的患者及确诊年龄＞60岁的患者中更为明显。（@aluba）

适量多吃鱼可能降低类风湿关节炎风险

Clinical Nutrition[IF:7.324]

① 纳入7项队列研究（共涉及457,554名受试者，其中3545名患者）及6项病例-对照研究（3994名患者、5252名对照）进行荟萃分析，总结动物蛋白摄入与RA风险的关联；② 与鱼摄入量最低者相比，鱼摄入量最高者的RA风险显著降低；③ 每日鱼摄入量增加100g，与RA风险降低15%相关；④ 鱼摄入量与RA风险之间呈U型关联，每日鱼摄入量在20-30g之间的RA风险最低；⑤ 红肉、家禽肉、乳制品摄入与RA风险无显著关联。

A systematic review and meta-analysis of observational studies on the association between animal protein sources and risk of rheumatoid arthritis
06-05, doi: 10.1016/j.clnu.2021.05.026

【主编评语】Clinical Nutrition上发布的一项荟萃分析结果，总结了7项队列研究及6项病例-对照研究的数据，发现鱼摄入量与类风湿关节炎（RA）风险呈负相关，而红肉、家禽肉、乳制品的摄入与RA风险无显著关联。（@aluba）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，爱的抉择，耿六一，Johnson，this little piggy，aluba

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