7月，最值得看的30篇肠道健康文献！| 热心肠日报

今天是第1894期日报。

Nature：揭示“肠道菌群-脑-行为轴”新机制！

Nature[IF:49.962]

① 无菌小鼠和抗生素处理（ABX）小鼠的社交活动减少，社交互动后多个脑区神经活动增加；② 该缺陷是由社交互动后HPA轴产生的应激激素皮质酮的异常升高所致，抑制皮质酮合成、拮抗糖皮质激素受体或在特定脑区敲除该受体，可纠正菌群耗竭引起的社交障碍；③ 下丘脑室旁核中的CRH神经元调节小鼠社交行为，其失活可逆转ABX小鼠的社交障碍，而其激活可使菌群正常小鼠出现社交障碍；④ 粪肠球菌可促进小鼠社交活动，并抑制社交后的皮质酮水平升高。

Microbiota regulate social behaviour via stress response neurons in the brain
06-30, doi: 10.1038/s41586-021-03669-y

【主编评语】肠道菌群可影响动物的社会互动行为。然而，肠道菌群调节社交行为的肠脑连接以及背后的神经学基础，仍需深入探索。Nature最新发表的一项研究为填补相关空白提供了新线索。该研究发现，特定肠道细菌可通过限制由下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴介导的皮质酮生成，来抑制社交互动中过度的应激反应，从而促进小鼠的社交活动，并鉴定出大脑中参与该过程的特定神经元。这些发现为揭示肠道菌群-脑-行为轴的生物学机制，以及研发相关神经精神疾病的治疗干预方法，带来了新启示。（@mildbreeze）

Nature：解密肠道菌群代谢物的新工具

Nature[IF:49.962]

① 开发一个聚焦肠道菌群的代谢组学分析管线，用含833个代谢物的文库分析了178株常见人肠道细菌在体外培养下的代谢谱；② 细菌的系统发生和代谢能力之间存在不对应的关系，即系统发生上接近的细菌之间可能有很大的代谢差异，反之亦然；③ 发现了拟杆菌属的一种新代谢机制，能利用谷氨酰胺或天冬酰胺作为唯一氮源，并揭示了其可能的代谢通路；④ 用单或多菌株定植小鼠肠道，能在粪便和血/尿液等样本中检测到对应菌株的部分代谢物。

A metabolomics pipeline for the mechanistic interrogation of the gut microbiome
07-14, doi: 10.1038/s41586-021-03707-9

【主编评语】肠道菌群可通过其产生的各种各样的代谢产物，对宿主健康造成广泛影响，但目前还缺乏高通量的研究手段，来破译菌群中特定微生物的特定代谢产物和代谢通路。Nature最新发表了斯坦福大学Justin Sonnenburg、Michael Fischbach和Dylan Dodd团队的合作研究，介绍了一种用于鉴定菌群依赖性代谢物的新工具，可用于研究肠道细菌代谢及其与宿主之间的相互作用。此外，该研究还系统性地在菌株层面揭示了肠道细菌的进化关系（系统发生）与代谢能力之间的关系，提示研究者，基于系统发生和基因组信息来推断菌株的代谢功能是有局限性的。（@mildbreeze）

Nature：乙酸调控对共生细菌的肠道IgA反应

Nature[IF:49.962]

① 给小鼠补充膳食乙酸，不仅增加了结肠中的IgA生成，还改变了IgA库与特定共生菌的反应性；② 乙酸能引导对特定共生菌的选择性IgA反应，如增强SIgA对大肠杆菌的反应性，并诱导IgA库的相应变化，但不影响对多形拟杆菌的反应性；③ 乙酸的这种作用能影响结肠黏膜菌群的组成，减少大肠杆菌的黏膜定植；④ 机制上，乙酸协调肠上皮和免疫细胞间的互作，以依赖于TLR信号的方式来增强由大肠杆菌诱导的CD4 T细胞，促进T细胞依赖性的IgA生成。

Acetate differentially regulates IgA reactivity to commensal bacteria
07-14, doi: 10.1038/s41586-021-03727-5

【主编评语】乙酸是肠道菌群产生的一种主要的代谢产物。Nature最新发表的一项研究揭示了乙酸对肠道IgA反应的调控作用。该研究发现，乙酸能增加结肠的IgA生成，改变IgA库对特定肠道细菌的结合能力，并改变这些细菌在结肠内的定植情况。（@mildbreeze）

Nature：肠道适应性免疫“驯化”致病真菌，促进宿主-真菌共生

Nature[IF:49.962]

① 在人和小鼠中，多种念珠菌都能诱导特异性的肠道IgA应答；② 白色念珠菌诱导的IgA抗体，主要靶向并抑制其有黏附作用的致病性菌丝，菌丝上富含的粘附素是IgA的直接靶点；③ 这种靶向菌丝的免疫选择作用，提高了白念珠菌在小鼠肠道内的竞争适性；④ 这种免疫应答对宿主也有益：白色念珠菌菌丝及其粘附素Als1能恶化小鼠的肠炎损伤，而用疫苗诱导产生粘附素特异性的肠道免疫应答，能减轻白色念珠菌相关肠损伤。

Adaptive immunity induces mutualism between commensal eukaryotes
07-14, doi: 10.1038/s41586-021-03722-w

【主编评语】人肠道菌群中存在白色念珠菌等致病真菌，但通常情况下这些真菌并不引起疾病而是与宿主共生，这一现象背后的真菌-免疫互作机制尚不清晰。Nature最新发表的一项研究，揭示了适应性免疫在促进真菌与宿主共生中的作用。研究者通过研究小鼠和人对真菌的IgA应答，发现宿主的适应性免疫能选择性地靶向真菌的有害效应因子，抑制致病性的真菌菌丝体。这不仅有益于宿主健康，也利于真菌在肠内定植，从而促进宿主与真菌的和谐共生。（@mildbreeze）

Nature：肠道如何影响嗅觉？

Nature[IF:49.962]

① 肠道致病菌感染可引起果蝇脑部触角叶的鞘神经胶质细胞（EG）代谢重编程，进而调节嗅觉；② 机制上，感染诱导肠细胞生成的炎症细胞因子Upd2和Upd3能激活EG的JAK-STAT信号通路，从而诱导EG表达单羧酸转运蛋白Out和载脂蛋白Glaz，改变EG和神经元的代谢偶联；③ 这会抑制果蝇的嗅觉辨别力，促进其回避含致病菌的食物，增加生存；④ 这种影响在年轻果蝇中是短暂的，而衰老相关肠道炎症会引起慢性的EG代谢重编程，从而促进了老年果蝇的嗅觉退化。

Gut cytokines modulate olfaction through metabolic reprogramming of glia
07-21, doi: 10.1038/s41586-021-03756-0

【主编评语】肠道如何影响嗅觉？Nature最新发表的一项研究在果蝇中对这一问题进行了探索。该研究表明，肠道感染和炎症引起的源自肠道的细胞因子释放，可诱导果蝇嗅觉脑区的神经胶质细胞发生代谢重编程，影响其与神经元的代谢偶联，从而调节嗅觉。这可以解释果蝇对致病菌的规避行为，以及衰老相关的嗅觉退化。（@mildbreeze）

Nature聚焦百岁老人肠道菌群：一组特殊的胆汁酸或助长寿

Nature[IF:49.962]

① 百岁老人有独特的肠道菌群特征，伴随粪便胆汁酸（BA）谱的改变，如初级BA降低、一组石胆酸（LCA）衍生物被富集；② 对一名百岁老人的粪便细菌进行分离培养，鉴定出能产生这些LCA衍生物的菌株（来自拟杆菌目）；③ 其中，Odoribacteraceae的多个菌株在体内外均能产生isoalloLCA，且依赖于5α-还原酶和3β-羟基类固醇脱氢酶；④ isoalloLCA能强力抑制艰难梭菌等革兰氏阳性致病菌，提示其可能有助于减少致病共生菌感染，从而促进维持肠道稳态。

Novel bile acid biosynthetic pathways are enriched in the microbiome of centenarians
07-29, doi: 10.1038/s41586-021-03832-5

【主编评语】Nature最新发表的一项研究，通过对比分析日本百岁老人、老年人和年轻人的肠道菌群和粪便代谢物，发现百岁老人有独特的肠道菌群特征，其菌群有助于富集一组特定的次级胆汁酸（包括isoalloLCA在内的石胆酸衍生物）。该研究进一步鉴定出参与这些胆汁酸代谢的细菌和代谢通路，并发现isoalloLCA能有效抑制革兰氏阳性致病菌。该研究还分析了胆汁酸谱与肠道菌群结构的关系。总之这些发现提示，特定的胆汁酸代谢物可能有助于抵抗致病菌感染，维持肠道稳态，从而促进健康长寿。这为阐释肠道菌群如何影响健康长寿带来了新启示。（@mildbreeze）

Science：研究狒狒14年，揭开被低估的肠道菌群遗传力

Science[IF:47.728]

① 对585只野生狒狒14年间的16234个肠道菌群样本进行纵向分析，发现宿主对肠道菌群的遗传效应几乎是普遍存在的；② 控制饮食、年龄和社会生态学变量后，97%的菌群性状（93%的分类群和7个群落表型）呈现一定程度的显著遗传力，包括在人类中报道过的多个可遗传的菌群表型；③ 菌群性状的遗传力数值通常较低，但受宿主和环境因素调控（如在旱季、低食物多样性和高龄宿主中升高）；④ 横断面分析和小样本量会大大低估菌群性状的遗传力数值。

Gut microbiome heritability is nearly universal but environmentally contingent
07-09, doi: 10.1126/science.aba5483

【主编评语】遗传因素在多大程度上影响肠道菌群？此前基于人群的横断面研究显示，环境因素（如饮食、药物、生活方式等）可能对菌群的塑造起主要作用，而遗传因素的影响可能甚微（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1097013359）。但Science最新发表的一项研究通过对野生狒狒肠道菌群进行大样本的长期纵向分析，从另一个角度对这一问题做出了不同的回答。该研究表明，97%的肠道菌群特征（分类群和群落表型）都具有一定程度的显著遗传力。这种遗传力的数值大小会受到宿主年龄和环境因素的影响，而纵向分析和大样本量对于揭示菌群遗传力非常关键。（@mildbreeze）

Science：肠源高密度脂蛋白如何保护肝脏？

Science[IF:47.728]

① 小鼠小肠生成的HDL以HDL3亚型的形式与脂多糖结合蛋白（LBP）形成复合体，直接进入门静脉从肠向肝运输；② 这些HDL3-LBP复合体能有效螯合血液中的脂多糖（LPS），从而阻断其结合和激活TLR4+ 肝脏巨噬细胞，同时不影响酰基羧酸水解酶对LPS的降解和解毒；③ 肠源HDL在手术、高脂饮食和饮酒等小鼠模型中被证实有保肝作用，能减少LPS诱导的肝脏损伤；④ 肠道LXR（HDL合成相关基因的主要调控因子）激动剂可提高肠源HDL水平，保护小鼠肝脏。

Enterically derived high-density lipoprotein restrains liver injury through the portal vein
07-23, doi: 10.1126/science.abe6729

【主编评语】高密度脂蛋白（HDL）参与调节机体的胆固醇稳态。除了肝脏合成体内大部分的HDL以外，肠道也能产生HDL，然而这些源自肠道的HDL有何功能仍然不明。Science最新发表的一项研究发现，小肠产生的HDL会直接进入从肠入肝的门静脉。这些HDL颗粒上富集了脂多糖结合蛋白（LBP），能有效“吸附”从肠道中漏出的脂多糖（LPS），将这些LPS从肝脏巨噬细胞的视线中“屏蔽”掉，使其无法激活肝脏巨噬细胞的炎性反应，从而保护肝脏免于LPS诱导的炎症损伤。因此，肠源HDL或能作为药物靶点，用于防治因肠道LPS渗漏（如大量饮酒、高脂饮食等）造成的肝损伤。（@mildbreeze）

Cell：生物钟通过肠道菌群调控先天性免疫的昼夜节律

Cell[IF:41.582]

① 小鼠的多种抗菌肽表达呈现出昼夜节律，但在无菌小鼠中，抗菌肽表达降低且不再呈现节律性表达；② 机制上，分节丝状菌与肠道上皮的粘附呈现出昼夜节律，通过3型天然淋巴细胞（ILC3）产生的IL-22，以驱动上皮细胞的STAT3表达及活化的昼夜节律，从而导致抗菌肽的节律性表达；③ 生物钟通过控制小鼠的进食节律，以调控分节丝状菌的节律性上皮粘附；④ 抗菌肽的节律性表达导致小鼠对鼠伤寒沙门氏菌感染的抗性呈现出昼夜节律。

The microbiota coordinates diurnal rhythms in innate immunity with the circadian clock
07-28, doi: 10.1016/j.cell.2021.07.001

【主编评语】进食的昼夜节律导致动物的食源性细菌暴露也表现出昼夜差异。Cell上发表的一项最新研究，发现生物钟可通过调控小鼠的进食节律，导致分节丝状菌与肠道上皮的节律性粘附，以驱动上皮细胞的STAT3表达及活化的昼夜节律，从而造成抗菌肽表达的昼夜差异，最终导致小鼠对致病菌感染的抗性的昼夜节律。（@aluba）

Cell：高纤维或发酵食品的饮食干预，如何影响菌群调节免疫？

Cell[IF:41.582]

① 36名受试者随机分2组，进行10周高纤维或发酵食物的饮食干预，分析肠道菌群和免疫谱的纵向变化；② 高纤维饮食未显著改变菌群多样性，但增加了菌群密度及其编码的碳水化合物活性酶；③ 高纤维饮食干预引起的免疫应答可分为3类，基线菌群α多样性与干预引起的炎症标志物变化有负相关趋势（菌群多样性高则炎症水平降低，多样性低则炎症水平升高）；④ 发酵食物干预显著增加了菌群多样性、降低了炎症标志物水平；⑤ 饮食干预下的菌群和免疫纵向分析可揭示二者的互作关系。

Gut-microbiota-targeted diets modulate human immune status
07-12, doi: 10.1016/j.cell.2021.06.019

【主编评语】饮食可以通过调节肠道菌群来影响免疫系统。Cell最新发表了来自斯坦福大学Justin Sonnenburg团队与合作者的一项前瞻性随机多组学研究，对受试者进行富含膳食纤维（通过多吃豆类、坚果、全谷物、蔬菜和水果等食物，使纤维摄入量达到每天45克）或发酵食品（通过多吃各种发酵乳制品和发酵蔬菜食品/饮品，使发酵食品摄入量达到每天6份）的饮食干预，系统深入地探索了两种饮食干预对人体肠道菌群和免疫状态（特别是炎症标志物）的差异性和个体性影响，揭示了饮食干预下的菌群-免疫互作关系。该研究提示，发酵食品在增加菌群多样性和减轻系统炎症方面，可能有更普遍和明显的改善作用，为其健康功效提供了新证据。该研究也提示，靶向肠道菌群的饮食干预可用于改善慢性炎症相关疾病。（@mildbreeze）

Cell：血液微生物组或影响HIV患者的免疫重建

Cell[IF:41.582]

① HIV感染者开始cART治疗后2年内，血液微生物组的组成（如沙雷氏菌属的含量）发生快速动态变化；② 治疗第1年，高丰度的沙雷氏菌可刺激促炎先天细胞因子和Th17应答，促进黏膜完整性恢复，驱动第一波免疫重建；③ 随后沙雷氏菌丰度降低，先天细胞因子和Th17应答下调，而Th1和Th2细胞因子升高，则与治疗第2年时更好的CD4 T细胞恢复相关；④ 另3个队列分析也提示，血液微生物组多样性和组成的变化可影响全身炎症，从而影响CD4 T细胞的恢复。

Translocated microbiome composition determines immunological outcome in treated HIV infection
07-07, doi: 10.1016/j.cell.2021.05.023

【主编评语】HIV感染可通过联合抗逆转录病毒疗法（cART）得到有效控制，患者的CD4 T细胞恢复和炎症水平是影响长期预后的关键因素。Cell发表的一项最新研究，揭示了HIV患者接受cART治疗期间，移位到血液中的菌群组分与血液细胞因子和免疫细胞亚群的动态变化，以及这些变化之间的关联，表明血液菌群与患者免疫系统间潜在的动态互作，可能参与了肠道屏障的恢复，促进了两个阶段的免疫重建，从而帮助CD4 T细胞恢复。这些发现或为改善HIV治疗带来新思路。（@mildbreeze）

Cell重磅：NAFLD的发病机制（综述）

Cell[IF:41.582]

① 西式饮食可导致肌肉及白色脂肪组织的胰岛素抵抗，以增加肝脏中的脂肪堆积；② 其它NAFLD的代谢驱动因素（通常与遗传相关）包括：肝内脂肪分解障碍、甘油三酯运输障碍、葡糖激酶活性增加、肝脏线粒体/过氧化物酶体的β-氧化减少；③ 肠道菌群促进NAFLD的机制包括：改变能量获取、增加支链/芳香族氨基酸水平、增加苯乙酸及乙醇等代谢产物以促进肝脏脂肪堆积、增加细菌内毒素以促进炎症；④ NAFLD和NASH的遗传成分约为35%-61%。

Mechanisms and disease consequences of nonalcoholic fatty liver disease
05-13, doi: 10.1016/j.cell.2021.04.015

【主编评语】非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是全球最常见的慢性肝病，进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）后可能导致肝硬化及肝细胞癌。Cell上发表的一篇综述文章，详细讨论了NAFLD的发病机制，包括NAFLD的代谢驱动因素、NAFLD进展为NASH的机制、NASH进展为纤维化及肝细胞癌的机制。（@aluba）

Nature Reviews：膳食碳水化合物和脂肪在NAFLD中的作用（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:46.802]

① NAFLD流行与能量摄入增加有关，葡萄糖和果糖在能量过剩时都会增加肝内甘油三酯（IHTG），两者无显著差异；② 减少能量摄入可有效逆转脂肪变性、炎症和纤维化，这与体重减轻成正比；③ 高热量的高脂-低碳水饮食比同等高热量的低脂-高碳水饮食更多增加IHTG；④ 此外，饱和脂肪比单/多不饱和脂肪更能提高IHTG和降低胰岛素敏感性，这可能与神经酰胺合成增加有关；⑤ 现有研究支持使用低饱和脂肪、高单不饱和脂肪和膳食纤维的地中海饮食治疗NAFLD。

Dietary carbohydrates and fats in nonalcoholic fatty liver disease
07-13, doi: 10.1038/s41575-021-00472-y

【主编评语】随着肥胖症的流行，非酒精性脂肪肝 （NAFLD） 的全球患病率急剧增加。近期发表于Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology的一篇综述介绍了不同饮食在NAFLD中的作用。（@临床营养Dr.Chen）

Nature Outlook: 肠道微生物参与自身免疫的证据

Nature[IF:49.962]

① 自身免疫疾病患者与正常个体肠道菌群存在差异，如一型糖尿病患者副拟杆菌属丰度增加；② 肠道菌群以多种方式影响免疫：影响肠道留存消化后食物的能力，导致其中一些化合物可穿过肠屏障，引起过度的免疫反应，或产生与机体内类似的化合物，造成强烈的自身免疫反应；③ 肠道菌群可以影响消化系统以外的自身免疫，如多发性硬化患者中肠道细菌激活的肠壁免疫细胞可迁移到大脑造成更严重损伤；④ 肠道微生物组可以帮助医生制定治疗方案。

Gut feeling yields evidence of microbial involvement in autoimmunity
07-14, doi: 10.1038/d41586-021-01837-8

【主编评语】Nature近期发表的科普新闻，介绍了肠道菌群是如何影响克罗恩病、一型糖尿病和多发性硬化症等疾病的发生发展的。并进一步探讨了如何利用肠道菌群为靶点防治自身免疫疾病。（@nana）

NEJM：谷氨酰胺转移酶2抑制剂可有效缓解乳糜泻

New England Journal of Medicine[IF:91.245]

① 142名乳糜泻患者随机等分为4组，每日口服10mg、50mg、100mg的ZED1227或安慰剂，持续6周；② 所有剂量的ZED1227均可显著缓解谷蛋白诱导的十二指肠粘膜损伤，相比于安慰剂组，10mg、50mg、100mg剂量组相比于基线时的绒毛高度/隐窝深度的比值变化的增加值分别为0.44、0.49及0.48；③ 相比于安慰剂组，100mg剂量组相比于基线时的上皮内淋巴细胞密度变化值显著降低（降低值为-9.6/100个上皮细胞）；④ 100mg ZED1227可显著改善生活质量及症状。

A Randomized Trial of a Transglutaminase 2 Inhibitor for Celiac Disease
07-01, doi: 10.1056/NEJMoa2032441

【主编评语】ZED1227是一种口服谷氨酰胺转移酶2抑制剂。New England Journal of Medicine上发表的一项随机双盲对照2期临床试验结果，在6周的干预期间，每日口服10mg、50mg及100mg的ZED1227相比于安慰剂，均可显著缓解谷蛋白诱导的十二指肠粘膜损伤，100mg的ZED1227可显著改善患者的症状及生活质量。另外，ZED1227具有良好的安全性。（@aluba）

Nature子刊：FMT+低发酵纤维，改善胰岛素敏感性更有效？

Nature Medicine[IF:53.44]

① 61名严重肥胖和代谢综合征患者完成一项随机双盲对照试验，研究单次口服胶囊粪菌移植（FMT）后每天补充高发酵性纤维（HF）或低发酵性纤维（LF）对胰岛素敏感性的影响；② 与FMT+HF、安慰剂+HF、安慰剂+LF相比，FMT+LF组的胰岛素敏感性指标HOMA2-IR在干预6周后得到显著改善；③ FMT+LF干预带来的代谢益处，与患者的肠内分泌反应的改善、肠道菌群丰富度和改变程度的增加以及供体细菌植入的增多有关；④ 所有干预的安全性和耐受性良好。

Fecal microbial transplantation and fiber supplementation in patients with severe obesity and metabolic syndrome: a randomized double-blind, placebo-controlled phase 2 trial
07-05, doi: 10.1038/s41591-021-01399-2

【主编评语】粪菌移植（FMT）有望改善肥胖患者的代谢健康，但目前的临床研究存在不一致的结果。Nature Medicine最新发表了来自加拿大阿尔伯塔大学Karen L. Madsen团队的文章，集美大学副教授张正骁参与研究并署名。该研究在严重肥胖和代谢综合征患者中，探索了补充不同类型膳食纤维（高发酵性vs低发酵性）作为FMT治疗的辅助手段对心血管代谢的改善效果，为进一步研究相关疾病的微生态干预方法奠定基础。（@mildbreeze）

Nature子刊：肠道菌群或影响癌症免疫治疗毒性

Nature Medicine[IF:53.44]

① 77例接受anti-CTLA-4和anti-PD-1联合免疫检查点阻断治疗（CICB）的晚期黑色素瘤患者，具有较高的>=3级免疫相关不良事件发生率（49%）；② 肿瘤相关的免疫和基因组生物标志物对CICB的反应与单一的免疫检查点阻断疗法相似，CICB的毒性与更多样化的外周T细胞库有关；③ 肠道菌群与CICB的响应具有相关性；④ 发生毒性的患者肠道中拟杆菌的丰度显著增加，且拟杆菌与患者肠道IL-1β和结肠炎有关；⑤ 荷瘤小鼠中，肠道菌群通过IL-1β介导CICB诱导的肠道毒性。

Gut microbiota signatures are associated with toxicity to combined CTLA-4 and PD-1 blockade
07-08, doi: 10.1038/s41591-021-01406-6

【主编评语】以CTLA-4和PD-1为靶点的联合免疫检查点阻断（CICB）治疗在不同类型的肿瘤中都有一定的临床收益，但同时也有较高的免疫相关不良事件发生率。Nature Medicine近期发表的文章，通过对77例接受anti-CTLA-4和anti-PD-1联合免疫检查点阻断治疗（CICB）的晚期黑色素瘤患者的不良事件、血液、肿瘤和肠道菌群进行分析，发现CICB的毒性与肠道菌群有关，特别是拟杆菌的丰度显著增加，肠道菌群通过IL-1β介导肠道毒性。研究提示肠道菌群或是治疗CICB毒性的潜在靶点。（@爱的抉择）

Nature子刊：基于菌群的人体免疫学“指纹”

Nature Medicine[IF:53.44]

① 纳入997名健康人，研究人体对24.4万种菌群多肽抗原（来自肠道菌群、致病菌和益生菌）的血清抗体反应；② 发现其呈现明显的个体特异性，但有些表位在个体间被普遍识别；③ 在个体水平上未发现抗体反应与菌群丰度间的关联，但在人群水平上鉴定出抗体识别的1706个多肽与菌群物种丰度的关联；④ 抗体表位库与年龄和性别密切相关；⑤ 分析约200人间隔5年的样本表明，抗体表位库随时间推移保持稳定（比菌群稳定性高），可作为个体的免疫学“指纹”。

Population-wide diversity and stability of serum antibody epitope repertoires against human microbiota
07-19, doi: 10.1038/s41591-021-01409-3

【主编评语】血清抗体可以识别病原体和肠道共生菌群。然而，目前人们对抗体库的理解主要是基于B细胞受体测序，而实际的细菌抗原靶点仍待挖掘。Nature Medicine最新发表了由以色列魏茨曼科学研究所Eran Segal团队主导的一项研究，构建了含24.4万种菌群多肽抗原的合成文库，采用噬菌体免疫沉淀反应测序方法，在近千人中系统性地分析了人体对菌群（包括肠道菌群、致病菌和益生菌）的血清抗体反应，揭示了其个体特异性和共通性，探索了其与年龄、性别以及肠道菌群组成等的关系，并发现这种对菌群的抗体反应随时间保持稳定，可作为个体的免疫学“指纹”。该研究的合作者——来自荷兰格罗宁根大学的傅静远等人，此前在Cell发表研究提出了肠道菌群“指纹”（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1049457684），有兴趣的读者不妨两篇文章一起研读。（@mildbreeze）

Cell子刊：共生细菌与真菌对放疗疗效的不同影响

Cancer Cell[IF:31.743]

① 在多种肿瘤小鼠模型中，利用抗生素去除共生细菌可降低放疗的疗效，而利用抗真菌抗生素去除共生真菌可增强放疗的疗效；② 在多种肿瘤小鼠模型中，利用抗生素去除共生细菌可降低放疗的疗效，而利用抗真菌抗生素去除共生真菌可增强放疗的疗效；③ 肿瘤相关巨噬细胞通过Dectin-1介导的机制感知真菌，敲除Dectin-1可消除抗真菌抗生素对放疗疗效的增强作用；④ 乳腺癌患者的肿瘤中的Dectin-1高表达与较差的预后相关。

Commensal bacteria and fungi differentially regulate tumor responses to radiation therapy
07-28, doi: 10.1016/j.ccell.2021.07.002

【主编评语】Cancer Cell上发表的一项最新研究，发现共生细菌可通过促进抗肿瘤T细胞应答以增强放疗的疗效，而共生真菌可通过促进抑制性巨噬细胞及PD-1+ T细胞的产生以抑制放疗的疗效。机制上，肿瘤相关巨噬细胞可通过Dectin-1感知真菌，而在乳腺癌患者中，肿瘤Dectin-1高表达与较差的预后相关。（@aluba）

台湾清华大学：“从肠至脑”无创给药，助力脑癌治疗

Advanced Materials[IF:30.849]

① 开发一种能无创通过肠上皮屏障（IEB）和血脑屏障（BBB）的口服前药递送系统，用于治疗神经胶质瘤；② 通过使用含二硫键的接头将抗癌药物缀合在β-葡聚糖上，制备前体药物纳米颗粒；③ 在胶质瘤小鼠中口服给药后，前药纳米颗粒可以特异性靶向肠道M细胞，通过IEB，并被局部巨噬细胞（Mφ）吞噬；④ Mφ携带的前体药物通过淋巴系统运输到循环系统，穿过BBB；⑤ 肿瘤中过度表达的谷胱甘肽可裂解前体药物内的二硫键，释放活性药物，发挥抗肿瘤效应。

A Noninvasive Gut-to-Brain Oral Drug Delivery System for Treating Brain Tumors
07-16, doi: 10.1002/adma.202100701

【主编评语】由于肠道屏障和血脑屏障的存在，很多口服药难以抵达大脑。Advanced Materials近期发表的一项来自台湾清华大学团队的研究，报道了一种能跨越这两道屏障的口服前药递送系统，通过“从肠至脑”给药来治疗神经胶质瘤。（@mildbreeze）

曾锐/姚颖/徐钢等Cell子刊：干酪乳杆菌Zhang缓解肾病

Cell Metabolism[IF:27.287]

① 在双肾缺血再灌注（I/R）等急性肾损伤（AKI）小鼠模型中，预防性补充干酪乳杆菌Zhang（LcZ）能减轻AKI和之后的慢性肾纤维化，效果优于嗜酸乳杆菌；② 肠道菌群失调促进肾脏炎症和纤维化，补充LcZ能改善I/R引起的肠道菌群失调、肠屏障损伤和炎症，升高有益代谢物短链脂肪酸和烟酰胺，从而减少肾脏巨噬细胞和肾小管上皮细胞的炎症反应，发挥肾保护作用；③ 在纳入62名3-5期慢性肾病患者的1期安慰剂对照试验中，补充LcZ能减缓肾功能衰退，且安全性好。

The probiotic L. casei Zhang slows the progression of acute and chronic kidney disease
07-15, doi: 10.1016/j.cmet.2021.06.014

【主编评语】肠道菌群可通过其代谢产物等机制影响肾脏疾病的发生发展，益生菌干预或可用于肾脏疾病的预防和治疗。Cell Metabolism最新发表了来自华中科技大学同济医学院附属同济医院曾锐教授、姚颖教授、徐钢教授带领团队的研究成果，内蒙古农业大学张和平教授参与并署名。该研究结合小鼠动物实验和临床试验，揭示了肠道菌群失调和益生菌干预在急性肾损伤和慢性肾病中的作用和机制，表明补充干酪乳杆菌Zhang能通过改善肠道菌群、增加有益代谢物（如短链脂肪酸和烟酰胺），来减轻肾损伤、减缓肾功能衰退。相关成果具有临床应用前景，值得专业人士关注！（@mildbreeze）

姜长涛团队Cell子刊：宿主肠HIF-2α与肠道菌群互作调节肥胖的新机制

Cell Metabolism[IF:27.287]

① 肠HIF-2α通过上调Ldha表达来提高肠道内乳酸水平，乳酸通过增强多糖利用促进普通拟杆菌生长；② 特异性敲除肠HIF-2α导致小鼠肠道内乳酸降低，使普通拟杆菌减少，伴随扭链瘤胃球菌增多，引起胆汁酸牛磺胆酸（TCA）和脱氧胆酸（DCA）升高；③ TCA和DCA通过激活脂肪细胞的胆汁酸受体TGR5来上调UCP1和CKMT2表达，从而促进白色脂肪组织生热，改善小鼠肥胖；④ 给小鼠补充TCA或DCA以及灌胃扭链瘤胃球菌可复现这些有益作用，而定植普通拟杆菌会抑制脂肪生热、加重肥胖。

Intestinal hypoxia-inducible factor 2α regulates lactate levels to shape the gut microbiome and alter thermogenesis
07-29, doi: 10.1016/j.cmet.2021.07.007

【主编评语】肠道菌群通过多样化的机制影响宿主生理，但宿主基因对肠道菌群的调控作用及其背后的机制一直是个谜。北京大学医学部基础医学院、北京大学第三医院医学创新研究院基础医学研究中心姜长涛团队在之前的研究中发现，肠缺氧诱导因子2α（HIF-2α）的异常活化在食源性肥胖和相关脂肪肝病的发生发展中有重要作用，但肠道菌群在其中扮演的角色尚不清楚。他们团队最新在Cell Metabolism发表的一项研究对这些问题进行了深入探索。他们发现，敲除肠HIF-2α基因能通过降低肠道内的乳酸水平，来影响两种特定肠道细菌的平衡，进而通过改变胆汁酸谱来促进白色脂肪组织生热，改善宿主代谢。该研究细致地揭示了宿主基因—肠道菌群—代谢物轴在调节宿主代谢健康中的作用和机制，不仅拓展了我们对宿主基因如何调控肠道菌群的认知，也为研发改善肥胖和相关代谢疾病的干预方法提供了新的重要线索。（@mildbreeze）

Cell子刊：细胞铁代谢调控脂肪-肠道轴

Cell Metabolism[IF:27.287]

① 转铁蛋白受体1（TFRC）的表达在脂肪细胞亚型中各异，其介导的铁转运对棕色脂肪（BAT）、腹股沟白色脂肪（WAT）的发育成熟尤其重要；② 脂肪细胞特异性TFRC缺乏（TfrcAKO）小鼠可抵御高脂饮食（HFD）诱导的代谢紊乱，这一保护作用与BAT无关；③ TfrcAKO或腺相关病毒介导的铁泵蛋白过表达造成细胞铁水平下降，从而促进WAT健康、限制肠细胞囊泡转运相关的脂质吸收；④ 降低脂肪细胞铁水平对HFD诱导的代谢失调不但起到保护作用，还有治疗效用。

Adipocyte iron levels impinge on a fat-gut crosstalk to regulate intestinal lipid absorption and mediate protection from obesity
06-25, doi: 10.1016/j.cmet.2021.06.001

【主编评语】铁摄取过多、细胞铁过剩或提高糖尿病风险。Cell metabolism近期发表的文章阐述了铁转运在脂肪组织中的作用。发现降低白色脂肪细胞的铁水平可影响全身脂质代谢，显著改善高脂饮食引发的代谢失调。（@solo）

国内团队：食用油炸肉影响肠道菌群及体内代谢

Diabetes Care[IF:19.112]

① 将117名超重成年人随机均分为食用4次/周炸肉组和不食用炸肉组，干预4周；② 食用炸肉组的胰岛素生成指数低于对照组，胰岛素和脂多糖（LPS）的肌肉胰岛素抵抗指数、胰岛素曲线下面积、炎症因子水平较高；③ 食用炸肉组的菌群多样性降低，毛螺菌属和Flavonifractor丰度降低，Dialister、Dorea、韦荣球菌属丰度增加；④ 相应地，3-吲哚丙酸、戊酸、丁酸浓度降低，肉毒碱和甲基戊二酸浓度增加，这些变化与糖平衡、LPS及炎症水平显著相关。

The Association of Fried Meat Consumption With the Gut Microbiota and Fecal Metabolites and Its Impact on Glucose Homoeostasis, Intestinal Endotoxin Levels, and Systemic Inflammation: A Randomized Controlled-Feeding Trial
07-12, doi: 10.2337/dc21-0099

【主编评语】哈尔滨医科大学孙长颢和韩天舒团队研究成果。研究以超重成年人为对象，探究了食用油炸肉对机体肠道菌群和相关代谢的影响。研究结果显示，多次食用油炸肉可以影响超重成年人的肠道菌群以及葡萄糖代谢、LPS、炎症因子水平。（@兵兵）

北京药理毒理研究所：枸杞多糖的免疫调节活性（综述）

Pharmacology and Therapeutics[IF:12.31]

① LBP的分子量、单糖组成、糖苷键及侧链均等物理化学性质可能影响其活性；② LBP的免疫调控活性依赖于TLR2/4及补体受体3（CR3）等免疫受体对其的识别；③ LBP可被结肠菌群发酵以产生短链脂肪酸等有益代谢产物，从而促进有益菌（如乳酸菌）的生长，并恢复化疗或炎症诱导的肠道菌群失调；④ 另外，LBP可调节神经内分泌-免疫调节网络的平衡；⑤ 在临床试验中，LBP可显著增强老年人的疫苗应答，并可维持肿瘤患者放疗后的免疫细胞数量及功能。

Immune activities of polysaccharides isolated from Lycium barbarum L. What do we know so far?
06-24, doi: 10.1016/j.pharmthera.2021.107921

【主编评语】许多研究表明，枸杞多糖（LBP）具有抗衰老、抗糖尿病、抗纤维化、神经保护及免疫调节作用，其中免疫调节是LBP最主要的活性作用。北京药理毒理研究所的张永祥、周文霞与团队在Pharmacology and Therapeutics上发表的一篇综述文章，详细讨论了LBP的作用机制：包括LBP的结构-活性关联、LBP的受体识别、LBP对肠道菌群的调控作用等，并总结了LBP在临床试验中的功效。（@aluba）

JAMA子刊：哪种饮食最适合减肥？

JAMA Internal Medicine[IF:21.873]

① 人的体重与饮食习惯、摄入的健康食品、体育活动以及基因有关；② 对于多数人，女性每日摄入的卡路里降低至1200-1500，男性降低至1500-1800可稳定降低体重；③ 地中海饮食、低脂饮食、低碳水化合物饮食、素食/严格素食、间歇性禁食均有降低体重的效果，但限制食物多样性的饮食（如严格素食）可能增加营养缺乏的风险；④ 最好的减肥方式是每周进行150分钟左右中等强度锻炼，并选择一种适合的、可以坚持下去的低卡路里饮食。

I Want to Lose Weight: Which Diet Is Best?
07-07, doi: 10.1001/jamainternmed.2021.3342

【主编评语】JAMA Internal Medicine上发表的一篇科普文章，针对“哪种饮食最适合减肥”进行了介绍。（@aluba）

Lancet子刊：怎么吃出骨骼健康（综述）

The Lancet Diabetes and Endocrinology[IF:32.069]

① 本叙述性综述讨论了营养和饮食对骨骼的影响，这些信息大部分来自观察性研究；② 骨密度、骨强度、骨小梁和皮质微观结构与总蛋白质摄入量呈正相关，在钙供应充足时，较高的膳食蛋白摄入与骨折风险降低相关；③ 乳制品是钙和蛋白质的重要来源，经常食用乳制品尤其是发酵乳制品者髋部骨折的风险似乎较低；④ 每天食用少于五份蔬果与髋部骨折风险较高有关，而遵循地中海饮食等健康饮食模式与较低的骨折风险相关；⑤ 肠道菌群可能在其中发挥了作用。

Nutritional intake and bone health
07-06, doi: 10.1016/S2213-8587(21)00119-4

【主编评语】在50岁以上的人群中，有约1/2的女性和1/5的男性会患骨质疏松或脆性骨折，这些事件可严重影响生活质量和健康。预防脆性骨折的一般建议措施包括均衡饮食，摄入最佳蛋白质和钙，保证充足维生素D，以及定期负重体育锻炼。近期发表于The Lancet Diabetes and Endocrinology的一篇综述讨论了营养、食物和饮食模式在维持骨骼健康方面的作用。（@临床营养Dr.Chen）

Lancet子刊：多少癌症与饮酒有关？小酌也有风险

The Lancet Oncology[IF:41.316]

① 2020年全球约有74.13万例（4.1%）的新增癌症可归因于饮酒，男性占56.87万例（76.6%）；② 以食管癌、肝癌、乳腺癌为主，分别为18.97万例、15.47万例、9.83万例；③ 东亚和中/东欧是“重灾区”，分别有5.7%和5.6%的癌症可归因于饮酒；④ 重度饮酒（酒精摄入>60克/天）、危险性饮酒（20-60克/天）和适度饮酒（<20克/天），分别造成了46.7%、39.4%和13.9%的饮酒相关癌症；⑤ 每天饮酒≤10克也不安全，贡献了4.13万例新增癌症。

Global burden of cancer in 2020 attributable to alcohol consumption: a population-based study
07-13, doi: 10.1016/S1470-2045(21)00279-5

【主编评语】The Lancet Oncology近期发表研究，评估了2020年全球归因于饮酒的新增癌症数据，再次警示，即使是较低的饮酒量（每天≤10克酒精摄入）也存在明显的致癌风险。文章呼吁需要有效的政策和干预措施来提高公众对于饮酒与癌症风险的认知、降低酒精摄入量以减少相关的癌症负担。（@mildbreeze）

BMJ：ω-3脂肪酸有助于改善偏头痛

British Medical Journal[IF:39.89]

① 182名偏头痛患者分为3组进行随机双盲对照试验，分别采用H3饮食（增加n-3 PUFA）、H3-L6饮食（增加n-3 PUFA并减少n-6 PUFA）或对照饮食；② 与对照组相比，H3-L6和H3饮食减少了头痛对生活质量的影响（但不显著）、每天头痛时长和每月头痛天数，其中H3-L6饮食的改善作用更明显；③ H3-L6和H3饮食改变了血液中多种氧脂素衍生物（疼痛相关介质）的水平，如使阵痛介质17-HDHA水平增高，但没影响CGRP和前列腺素E2等经典头痛介质的水平。

Dietary alteration of n-3 and n-6 fatty acids for headache reduction in adults with migraine: randomized controlled trial
07-01, doi: 10.1136/bmj.n1448

【主编评语】现代社会的饮食中通常缺乏DHA和EPA等n-3多不饱和脂肪酸（PUFA），而富含亚油酸等n-6 PUFA。前者常见于鱼类和贝类，后者常见于植物油中。在动物模型中，这些脂肪酸可作为与疼痛相关的内源性信号分子氧脂素的前体，来增加疼痛（亚油酸）或减轻疼痛（EPA+DHA）。British Medical Journal发表的一项最新临床试验结果表明，增加膳食n-3 PUFA（每天摄入1.5克）可改善偏头痛患者的头痛症状，而同时减少亚油酸可能效果更好。（@mildbreeze）

BMJ：超加工食品增加炎症性肠病风险

British Medical Journal[IF:39.89]

① 纳入21国11.6万名成年人，中位随访9.7年，期间发生了467例炎症性肠病（IBD）；② 调整潜在混杂因素后发现，超加工食物摄入与IBD风险相关，与每天吃<1份相比，每天吃≥5份或1-4份超加工食品的IBD风险分别升高82%和67%；③ 不同类型的超加工食品（包括软饮、精制甜品、咸味零食、加工肉）都与IBD风险升高相关；④ 这种关联在不同类型的IBD（克罗恩病、溃疡性结肠炎）中都存在；⑤ 白肉、红肉、乳品、淀粉、水果、蔬菜和豆类与IBD无关。

Association of ultra-processed food intake with risk of inflammatory bowel disease: prospective cohort study
07-14, doi: 10.1136/bmj.n1554

【主编评语】British Medical Journal发表的一项最新研究，通过分析PURE大型队列研究数据，表明超加工食品可增加炎症性肠病风险。（@mildbreeze）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，aluba，orchid，临床营养Dr.Chen，Johnson，爱的抉择，一只赵崽儿呀，圆滑的铁勺

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