Cell+多篇高分综述聚焦脂肪肝：从基础迈向临床｜热心肠日报

今天是第1886期日报。

Cell重磅：NAFLD的发病机制（综述）

Cell[IF:41.582]

① 西式饮食可导致肌肉及白色脂肪组织的胰岛素抵抗，以增加肝脏中的脂肪堆积；② 其它NAFLD的代谢驱动因素（通常与遗传相关）包括：肝内脂肪分解障碍、甘油三酯运输障碍、葡糖激酶活性增加、肝脏线粒体/过氧化物酶体的β-氧化减少；③ 肠道菌群促进NAFLD的机制包括：改变能量获取、增加支链/芳香族氨基酸水平、增加苯乙酸及乙醇等代谢产物以促进肝脏脂肪堆积、增加细菌内毒素以促进炎症；④ NAFLD和NASH的遗传成分约为35%-61%。

Mechanisms and disease consequences of nonalcoholic fatty liver disease
05-13, doi: 10.1016/j.cell.2021.04.015

【主编评语】非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是全球最常见的慢性肝病，进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）后可能导致肝硬化及肝细胞癌。Cell上发表的一篇综述文章，详细讨论了NAFLD的发病机制，包括NAFLD的代谢驱动因素、NAFLD进展为NASH的机制、NASH进展为纤维化及肝细胞癌的机制。（@aluba）

Nature子刊：膳食碳水化合物和脂肪在NAFLD中的作用（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:46.802]

① NAFLD流行与能量摄入增加有关，葡萄糖和果糖在能量过剩时都会增加肝内甘油三酯（IHTG），两者无显著差异；② 减少能量摄入可有效逆转脂肪变性、炎症和纤维化，这与体重减轻成正比；③ 高热量的高脂-低碳水饮食比同等高热量的低脂-高碳水饮食更多增加IHTG；④ 此外，饱和脂肪比单/多不饱和脂肪更能提高IHTG和降低胰岛素敏感性，这可能与神经酰胺合成增加有关；⑤ 现有研究支持使用低饱和脂肪、高单不饱和脂肪和膳食纤维的地中海饮食治疗NAFLD。

Dietary carbohydrates and fats in nonalcoholic fatty liver disease
07-13, doi: 10.1038/s41575-021-00472-y

【主编评语】随着肥胖症的流行，非酒精性脂肪肝 （NAFLD） 的全球患病率急剧增加。近期发表于Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology的一篇综述介绍了不同饮食在NAFLD中的作用。（@广西妇幼营养陈彬林）

如何科学护理NAFLD（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:46.802]

① 纳入非酒精性脂肪肝病（NAFLD）综合护理模式的7个示例：6个来自英国，1个来自美国，NAFLD给卫生保健系统带来了巨大负担，然而对该疾病患者的管理却很少得到关注；② 8项建议详细说明了患者需要什么服务、应在何处和由谁提供服务，负责管理患者的多学科团队要建立明确的护理途径；③ 建立有效的系统来协调和整合整个卫生保健系统的护理；④ 这些建议有助于弥补NAFLD护理模式指南的不足，建议随着我们更多地了解 NAFLD定期审查和更新建议。

Defining comprehensive models of care for NAFLD
06-25, doi: 10.1038/s41575-021-00477-7

【主编评语】NAFLD目前已经发展成为全球最普遍的慢性肝脏疾病，但是对于NAFLD病人的护理一直没有一个统一的方案。本综述基于现有的7个综合护理实例，详细分析了NAFLD病例护理存在的问题以及可能的解决建议，值得相关人员研读学习。（@兵兵）

青少年NAFLD患者的长期预后如何？

Journal of Hepatology[IF:25.083]

① 本配对队列研究纳入718例活检确诊为NAFLD的瑞典儿童和年轻人（≤25 岁），匹配3457例无NAFLD的一般人群作为对照；② 在中位随访15.8年中，59名NAFLD患者死亡（5.5/1000人年），而对照36人死亡(0.7/1000人年)，多变量调整风险比 （aHR）为5.88；③ NAFLD患者20年总死亡率的绝对风险为7.7%，对照组为1.1%；④ 与对照组相比，单纯性脂肪变性患者校正死亡率高5.26倍，在NASH者中更高，NAFLD过高的死亡率大多来自于癌症、肝病和心脏代谢疾病。

Non-alcoholic fatty liver disease in children and young adults is associated with increased long-term mortality
07-02, doi: 10.1016/j.jhep.2021.06.034

【主编评语】关于活检确诊的儿童和青年非酒精性脂肪肝（NAFLD）的自然病史和长期死亡风险的纵向数据很少，近期发表于Journal of Hepatology的一项瑞典的人群研究，发现与匹配的一般人群对照相比，活检确诊为NAFLD的儿童和年轻患者有着更高的总死亡率以及癌症、肝脏和心脏代谢特异性死亡率。（@广西妇幼营养陈彬林）

Nature Reviews：NAFLD治疗药物的最新研发进展（综述）

Nature Reviews Endocrinology[IF:43.33]

① 虽然NAFLD进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是终末期肝功能衰竭的主要原因，但NAFLD患者的主要死因是心血管代谢疾病的并发症；② NAFLD与肥胖、胰岛素抵抗及2型糖尿病密切相关；③ 糖尿病治疗药物可能对NAFLD患者的心血管代谢风险有益，包括GLP-1、胰岛素致敏剂、SGLT-2抑制剂等；④ 其它在研的靶向代谢的药物包括FXR激动剂、PPAR激动剂及THR-β激动剂；⑤ 在研药物的其它作用机制包括抑制脂质从头合成、成纤维细胞生长因子（FGF19、FGF21）。

Emerging therapeutic approaches for the treatment of NAFLD and type 2 diabetes mellitus
06-15, doi: 10.1038/s41574-021-00507-z

【主编评语】非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为全球最常见的肝脏疾病，但目前尚无批准的治疗方法。Nature Reviews Endocrinology上发表的一篇综述文章，详细介绍了目前在研的NAFLD治疗药物的靶点、作用机制及最新进展。（@aluba）

Nature子刊：Efruxifermin有效治疗非酒精性脂肪肝炎

Nature Medicine[IF:53.44]

① 纳入80名患者，随机接受安慰剂 (n=21) 或 efruxifermin 28mg (n=19)， efruxifermin 50mg (n=20) 或 efruxifermin 70mg (n=20)，每周皮下注射一次，持续16周；② 经过治疗后，安慰剂、28mg、50mg和70mg组别的肝脂肪分数相比于治疗前的基线变化分别是0.3%、-12.3%、-13.4%和14.1%；③ 70名患者 (89%) 经历了至少一次治疗出现的不良事件 (TEAE)，其中1-2级、3级、4级分别为64、5、1例；④ 最常报告的药物相关TEAE是1-2级胃肠道反应（46%）。

Efruxifermin in non-alcoholic steatohepatitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 2a trial
07-08, doi: 10.1038/s41591-021-01425-3

【主编评语】临床前实验和临床试验表明，成纤维细胞生长因子21（FGF21）具有抗纤维化、改善代谢状态和治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的潜力，而efruxifermin是一个长效的Fc-FGF21融合蛋白。Nature Medicine近期发表的文章，招募80名NASH患者对efruxifermin的有效性和安全性开展一项随机、双盲、安慰剂对照的IIa期临床试验。结果显示，efruxifermin治疗可显着降低F1-F3期非酒精性脂肪性肝炎患者的肝脂肪分数 ，且具有可接受的安全性。（@爱的抉择）

Cell子刊：激活FXR改善脂肪肝，有2条途径在起效

Cell Metabolism[IF:27.287]

① 小鼠和人类中，激活FXR能特异性减少肝脏中含MUFA和PUFA的甘油三酯（TAG）；② 小鼠中，FXR的非甾体激动剂GSK2324通过2条途径（肝+肠）减少肝脏TAG，改善脂肪肝；③ 肝脏中，FXR活化能抑制3个关键脂肪生成基因Scd1、Dgat2和Lpin1的表达，从而减少MUFA合成，该作用不依赖SHP和SREBP1c；④ 肠道中，FXR活化能通过降低胆汁酸水平并改变其组成（减少胆酸和牛磺胆酸）来抑制PUFA等脂质的吸收，饮食补充胆酸会使GSK2324丧失减少脂质吸收的作用。

FXR activation protects against NAFLD via bile-acid-dependent reductions in lipid absorption
07-15, doi: 10.1016/j.cmet.2021.06.012

【主编评语】非酒精性脂肪肝病（NAFLD）目前缺乏有效的药物治疗手段，核受体FXR（法尼醇X受体）被认为是治疗NAFLD的有效干预靶点，多个FXR激动剂药物已处于临床研发阶段。Cell Metabolism近期发表的一项研究表明，FXR的活化能通过两种不同的机制——减少肠道脂质吸收和选择性抑制肝脏脂肪酸合成，来降低肝脏甘油三酯水平，为FXR激动剂药物改善NAFLD提供了重要的新机制。（@mildbreeze）

马曦团队：短链脂肪酸或能改善肥胖相关NAFLD（综述）

Obesity Reviews[IF:9.213]

① 短链脂肪酸（SCFA）由特定肠道细菌酵解可溶性膳食纤维产生，可直接被肠细胞利用或经门静脉进入血液循环；② SCFA分别通过受体依赖（GPR41和GPR43）或非受体依赖途径（抑制HDAC），调节机体免疫功能和糖脂代谢；③ 肥胖相关非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者体内SCFA含量及相关菌属的丰度都明显减少；④ 膳食干预补充SCFA可改善NAFLD，其潜在机制包括：SCFA经肠肝轴减少肝脏脂肪堆积和炎症反应，SCFA减轻胰岛素抵抗从而改善肝脂肪变性。

Dietary fiber-derived short-chain fatty acids: A potential therapeutic target to alleviate obesity-related nonalcoholic fatty liver disease
07-18, doi: 10.1111/obr.13316

【主编评语】肥胖相关的非酒精性脂肪肝（NAFLD）是对人类健康产生巨大威胁的一种疾病，其中膳食营养在肝脏代谢中举足轻重。目前越来越多的研究证据表明由肠道菌群代谢膳食纤维产生的短链脂肪酸（SCFA）在肠道和肝脏之间的重要代谢作用。Obesity Reviews近期发表中国农业大学马曦与团队的综述文章，总结了SCFA在机体中调节代谢与免疫的作用与NAFLD发病机制之间的关系，阐述SCFA缓解肥胖相关代谢障碍的机制。膳食营养，尤其是SCFA作为肥胖相关的非酒精性脂肪肝的潜在治疗靶点的广阔前景，值得营养学及临床相关研究人员关注。（@迟卉）

膳食补充剂能改善NAFLD吗？（荟萃分析）

Cochrane Database of Systematic Reviews[IF:9.266]

① 纳入115项随机对照试验（7732人，随访期1-28个月）进行网络荟萃分析，评估营养补剂干预对非酒精性脂肪肝病（NAFLD）患者临床结局的影响和安全性；② 多数补剂在不良反应方面的证据确定性极低，多不饱和脂肪酸补剂可能更易引起不良事件（OR 4.44，证据确定性低）；③ 非维生素的特定抗氧化剂可能有助于减少肝硬化（证据确定性极低）；④ 营养补剂干预对其他NAFLD相关临床结局的效果不明确，可能与随访期不够长有关。

Nutritional supplementation for nonalcohol‐related fatty liver disease: a network meta‐analysis
07-19, doi: 10.1002/14651858.CD013157.pub2

【主编评语】Cochrane Database of Systematic Reviews近期发表文章，纳入了202项用单一或组合膳食补充剂（主要包括益生元/菌、多不饱和脂肪酸、维生素E/D、其他抗氧化剂等）干预非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的随机对照试验，对其中的115项进行了网络荟萃分析，以评估其效果和安全性，来指导临床实践和未来的研究方向。（@mildbreeze）

感谢本期日报的创作者：orchid，广西妇幼营养陈彬林，楸楸，一只赵崽儿呀，高压锅里的水母，mildbreeze

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