突破IBD早诊难题？胃肠顶刊标志物重大进展2连发 | 热心肠日报

今天是第1889期日报。

抗菌群抗体应答或可预测克罗恩病发病

Gastroenterology[IF:22.682]

① 纳入384名克罗恩病患者的无症状直系亲属，对血清中的6种菌群抗原的特异性抗体（ASCA IgA/IgG、anti-OmpC、anti-A4-Fla2、anti-FlaX、anti-CBir1）进行检测；② 其中77名在之后发展出克罗恩病，基线时2种以上的菌群抗原的特异性抗体呈阳性与更高的克罗恩病风险相关，因果分析显示，其中的42%由临床前肠道炎症所介导；③ 在校正肠道屏障功能标志物、粪便钙卫蛋白、C-反应蛋白、CD多基因风险评分后，上述关联仍显著。

Anti-microbial antibody response is associated with future onset of Crohn’s disease independent of biomarkers of altered gut barrier function, subclinical inflammation, and genetic risk
07-19, doi: 10.1053/j.gastro.2021.07.009

【主编评语】Gastroenterology上发表的一项最新研究，在384名克罗恩病患者的无症状直系亲属中发现，基线时针对菌群抗原的特异性抗体应答与随后发展出克罗恩病的风险增加相关，且这种关联独立于肠道屏障功能、炎症标志物及遗传风险。（@aluba）

炎症蛋白的变化或能预测溃疡性结肠炎

Gastroenterology[IF:22.682]

① 纳入72名之后发展为UC的受试者（临床前UC）及140名对照，对92种炎症相关蛋白进行分析；② 相比于对照，6种蛋白（MMP10、CXCL9、CCL11、SLAMF1、CXCL11及MCP1）在临床前UC中上调；③ 在101名UC患者及50名健康对照组成的验证队列中，基于上述5种炎症相关蛋白（除MCP1外）的预测模型可较准确地区分出未经治疗的UC患者（AUC=0.92）；④ 对比41名UC患者的健康孪生同胞及37名匹配对照，MMP10、CXCL9、CXCL11及MCP1（而非CCL11及SLAMF1）显著上调。

Systemic inflammation in pre-clinical ulcerative colitis
07-20, doi: 10.1053/j.gastro.2021.07.026

【主编评语】Gastroenterology上发表的一项最新研究，发现溃疡性结肠炎（UC）患者在确诊前数年，体内的部分炎症相关蛋白即显著上调，这些蛋白可较准确地区分出未经治疗的UC患者，且在UC高风险个体中也有所上调。（@aluba）

Nature子刊：人工智能辅助IBD药物研发

Nature Communications[IF:14.919]

① 以IBD为例，建立一种用于无偏倚的人工智能辅助方法，用于靶点鉴定及验证；② 布尔网络模型揭示上皮屏障破坏是IBD中的不变连续事件，利用该模型鉴定出PRKAB1可作为肠道屏障功能的调控靶点；③ 在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中，PRKAB1特异性激动剂可抑制体重降低，缓解疾病活动度并改善组织学评分；④ 在IBD患者来源的肠道类器官中，PRKAB1特异性激动剂可显著改善屏障功能；⑤ 另外，利用该模型可准确预测IBD治疗药物的临床试验成败。

Artificial intelligence guided discovery of a barrier-protective therapy in inflammatory bowel disease
07-12, doi: 10.1038/s41467-021-24470-5

【主编评语】Nature Communications上发表的一项最新研究，建立了一种人工智能辅助的IBD治疗靶点发现方法，鉴定出PRKAB1（AMPK的β1亚基）在肠道屏障功能中的保护性作用，并可作为IBD治疗靶点，同时在小鼠及类器官模型中验证了PRKAB1激动剂的疗效。另外，在5种已获批IBD治疗药物及16种临床试验失败的IBD治疗药物中，利用该模型可准确地预测药物的临床试验成败。（@aluba）

活化端粒酶或可治疗IBD

PNAS[IF:11.205]

① 50岁及以上的炎症性肠病（IBD）患者肠隐窝上皮细胞的端粒缩短与IBD严重程度相关；② 基因通路分析显示IBD小鼠与端粒功能障碍小鼠有一致的特征，γH2AX、YAP1和促炎因子IL-18上调；③ 端粒功能障碍促进YAP1磷酸化活化，进而促进IL-18表达，诱发肠道上皮炎症的发生；④ 用端粒酶激活剂TA-65、DNA损伤抑制剂NAD以及YAP1抑制剂维替泊芬处理IBD类器官模型，均可显著降低YAP1和IL-18的水平。

Telomere dysfunction instigates inflammation in inflammatory bowel disease
07-12, doi: 10.1073/pnas.2024853118

【主编评语】炎症性肠病（IBD）是一种慢性消耗性疾病，致病机理复杂。此前研究发现，端粒长度缩短以及端粒酶活性异常与IBD有着密切的关系，但通常认为端粒异常是IBD炎症的“结果”，而非“原因”。近期一篇发表在PNAS上的研究工作，通过对50岁以上的IBD患者病灶的分析，结合肠道类器官模型的研究，发现端粒异常是导致IBD的潜在病因之一。通过小分子药物重新激活IBD组织的端粒酶，可以有效抑制DNA损伤，缓解IBD炎症的发生，为临床治疗IBD提供了重要的线索和思路。（@Zhonghua）

防治感染引发的肠炎，Neu3或是新靶点

PNAS[IF:11.205]

① 鼠伤寒沙门氏菌（ST）可在实验室小鼠中导致进展性肠道炎症，诱发持久性结肠炎；② 疾病的发生与TLR4依赖性诱导的肠神经氨酸酶（Neu）活性有关；③ ST感染导致小鼠的抗炎性肠道碱性磷酸酶（IAP）发生去唾液酸化和含量降低，引起LPS-P、炎性细胞因子、白细胞浸润和共生肠杆菌科丰度增高，而敲除Neu3可抑制这些变化；④ Neu3缺失可防止ST感染诱导的结肠炎发生和发展，但Neu3缺失对DSS诱导的结肠炎无保护作用。

Neu3 neuraminidase induction triggers intestinal inflammation and colitis in a model of recurrent human food-poisoning
07-15, doi: 10.1073/pnas.2100937118

【主编评语】肠道炎症是结肠炎和炎症性肠病的基础，而这些综合征则可能与多种遗传因素和环境因素有关。感染被认为是可能的疾病诱因，包括常见食源性病原体鼠伤寒沙门氏菌（ST）引起的反复人类食物中毒，而在实验小鼠中，ST感染会导致进展性肠道炎症，诱发持久性结肠炎。疾病的发生与TLR4依赖性诱导的肠神经氨酸酶（Neu）活性有关，导致抗炎性肠碱性磷酸酶（IAP）的去乙酰化、半衰期降低以及获得性缺乏。抑制Neu活性可阻止疾病的发生，但具体的Neu还有待进一步鉴定。PNAS近期发表的文章，发现哺乳动物的神经氨酸酶Neu3的缺失可阻止磷酸脂多糖（LPS-P）的积累和炎性细胞因子的表达，从而防止ST感染诱导严重结肠炎的发展。（@爱的抉择）

国内团队：二氢杨梅素改善DSS诱导的小鼠结肠炎

Pharmacological Research[IF:7.658]

① 二氢杨梅素（DHM）能显著改善DSS诱发的小鼠结肠炎症状、肠道屏障破坏和结肠炎症；② DHM可以减轻结肠炎小鼠的肠道菌群失调，而抗生素耗竭肠道菌群及粪菌移植的实验结果表明DHM的疗效与肠道菌群密切相关；③ DHM改善了结肠炎发展中的胃肠道微生物胆汁酸（BA）代谢障碍；④ DHM显著增加了有益的乳杆菌和AKK菌属占比，这与包括鹅去氧胆酸和石胆酸在内的未结合BA的胃肠水平增加相关，这些BA能激活特定受体如FXR和TGR5而维持肠道完整性。

Dihydromyricetin improves DSS-induced colitis in mice via modulation of fecal-bacteria-related bile acid metabolism
07-14, doi: 10.1016/j.phrs.2021.105767

【主编评语】二氢杨梅素（DHM）为二氢黄酮醇化合物，存在于葡萄科藤茶等植物中。近期西安交通大学医学部药学院景王慧和上海交通大学系统生物医学研究院吕海涛作为共同通讯作者在Pharmacological Research发表了一项研究，结果表明DHM可通过调节粪菌相关胆汁酸代谢改善葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的小鼠结肠炎。（@临床营养Dr.Chen）

Nature Reviews：IL-6家族细胞因子在代谢/肝/胃肠疾病中的作用（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:46.802]

① 不同的IL-6家族细胞因子在糖脂代谢、肝脏再生、炎症、癌症及胃肠道稳态中的作用机制不同；② gp130活化可能在肥胖、慢性肝损伤、IBD及癌症中起到促进作用，靶向gp130信号是难治性IBD的潜在新疗法；③ 工程化的IL-6家族细胞因子（如IC7Fc）有望用于治疗2型糖尿病、肥胖和肝脏脂肪变性；④ gp130-细胞因子融合蛋白、可溶性拮抗受体、选择性/特异性更高的gp130信号抑制剂等可作为治疗相关病症的新方法，且可能会提高这类治疗的有效性和安全性。

New insights into IL-6 family cytokines in metabolism, hepatology and gastroenterology
07-01, doi: 10.1038/s41575-021-00473-x

【主编评语】IL-6家族细胞因子均利用gp130作为信号传导的受体链Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇综述文章，详细介绍了不同的IL-6家族细胞因子在代谢疾病、肝病、胃肠道疾病及癌症中的作用机制，并讨论了靶向gp130治疗相关疾病的现有及潜在策略。（@aluba）

Nature子刊：PIM是IL-15调控肠上皮内淋巴细胞激活的关键因子

Nature Communications[IF:14.919]

① 肠道上皮内淋巴细胞 (IEL)响应上皮细胞来源的IL-15，后者与IL-15受体α链 (IL-15/Rα) 结合，从而维持IEL稳态并诱导IEL对上皮应激的反应；② IL-15/Rα通过调节关键细胞周期蛋白诱导G1/S期转换、上调生物合成代谢通路和选择性表达细胞毒性相关、激活性和抑制性受体来驱动IEL激活；③ IL-15/Rα选择性上调Ser/Thr激酶PIM1和PIM2，而PIM1和PIM2是炎症性IL-15诱导IEL进行增殖、生长和上调颗粒酶B所必需的；④ 乳糜泻患者的IEL中PIM表达增加。

IL-15 and PIM kinases direct the metabolic programming of intestinal intraepithelial lymphocytes
07-13, doi: 10.1038/s41467-021-24473-2

【主编评语】肠上皮内淋巴细胞（IEL）是一种大量存在于组织的T细胞，它们保护和维持肠道屏障。IEL能够对炎性细胞因子IL-15产生响应，但IL-15如何直接调控IEL的功能，目前仍不清楚。Nature Communications近期发表的文章，通过对IL-15/Rα刺激的IEL细胞进行定量质谱检测，发现IL-15上调Ser/Thr激酶PIM1和PIM2，进而调控IEL的增殖、生长和效应分子表达。（@爱的抉择）

付云贺等：肠道菌群如何影响乳腺炎？AhR信号或是关键

PLoS Pathogens[IF:6.823]

① 在大肠杆菌诱导的小鼠乳腺炎中，芳香烃受体（AhR）表达上调，用AhR激动剂预处理能抑制其乳腺损伤、血乳屏障破坏和炎性通路激活，而抑制AhR有相反作用；② 抗生素清除肠道菌群会损害肠道和乳腺的AhR激活，加剧小鼠乳腺炎；③ 补充色氨酸（Trp）可缓解乳腺炎，但抗生素处理会破坏其保护作用，而补充肠道菌群代谢Trp产生的AhR配体（吲哚、吲哚-3-乙醛）可恢复其保护作用；④ 小鼠补充可代谢Trp的罗伊氏乳杆菌，能以AhR依赖的方式缓解乳腺炎。

Aryl hydrocarbon receptor activation by Lactobacillus reuteri tryptophan metabolism alleviates Escherichia coli-induced mastitis in mice
07-23, doi: 10.1371/journal.ppat.1009774

【主编评语】吉林大学张乃生教授和付云贺教授团队在PLoS Pathogens发表乳腺炎最新研究成果。他们的前期研究表明，肠道菌群紊乱可加剧乳腺炎的严重性（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1082594566）。在此基础上，本研究在大肠杆菌诱导的小鼠乳腺炎模型中，进一步探索了其背后的分子机制。结果发现，肠道菌群紊乱可能通过减少生成芳香烃受体（AhR）配体和损害AhR活化等机制，来加剧乳腺炎。该研究为乳腺炎的防治提供了新思路，提示补充膳食色氨酸、添加改善菌群以增加AhR配体的益生元或益生菌，可能有助于防治乳腺炎。（@mildbreeze）

感谢本期日报的创作者：aluba，一只赵崽儿呀，耿六一，Johnson，临床营养Dr.Chen，舒莉，mildbreeze

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