可喜进展2连发：改造大肠杆菌治"苯丙酮尿症" | 热心肠日报

今天是第1890期日报。

Nature子刊：工程菌SYNB1618或可治疗苯丙酮尿症

Nature Metabolism[IF:13.511]

① 在大肠杆菌Nissle 1917菌株的基因组中插入苯丙氨酸解氨酶及L-氨基酸脱氨酶的编码基因，命名为SYNB1618；② 受试者（56名健康人及14名PKU患者）接受单剂量的SYNB1618或安慰剂，或多剂量的SYNB1618（最长7天，每天最多3次）；③ SYNB1618在2×10^11 CFU剂量下具有良好的安全性与耐受性，最常见的不良事件为轻中度胃肠道事件，所有受试者体内的SYNB1618可在4天内清除；④ SYNB1618特异性苯丙氨酸代谢产物可在血浆及尿液中检测到，且呈剂量效应。

Safety and pharmacodynamics of an engineered E. coli Nissle for the treatment of phenylketonuria: a first-in-human phase 1/2a study
07-22, doi: 10.1038/s42255-021-00430-7

【主编评语】苯丙酮尿症（PKU）是一种因PAH基因的双等位基因突变，导致苯丙氨酸无法转化为酪氨酸的罕见疾病。Nature Metabolism上发表的一项临床1/2a期试验结果，确认了SYNB1618（工程化改造后的大肠杆菌Nissle 1917菌株，可将苯丙氨酸代谢为反式肉桂酸或马尿酸）具有良好的安全性及耐受性，并可通过剂量依赖性方式代谢苯丙氨酸。（@aluba）

建模评估工程菌改善苯丙酮尿症的作用

Communications Biology[IF:6.268]

① 工程菌SYNB1618可降解苯丙氨酸（Phe）用于治疗苯丙酮尿症（PKU），基于其降解Phe的酶（PAL）途径构建数学模型，评估SYNB1618对降低患者血液Phe水平的贡献；② 构建SYNB1618在上消化道（胃+小肠）的活性模型，以描述其对膳食摄入Phe的清除效果，并在体外胃模拟以及猴子和健康人的试验中进行了验证；③ 将该模型与此前发表的Phe血浆动力学模型相结合，在考虑膳食摄入Phe的情况下，估算出PKU患者每天的SYNB1618治疗所需剂量。

Development of a mechanistic model to predict synthetic biotic activity in healthy volunteers and patients with phenylketonuria
07-22, doi: 10.1038/s42003-021-02183-1

【主编评语】SYNB1618是由Synlogic公司开发的一株用于治疗苯丙酮尿症（PKU）的工程菌，目前处于早期临床研发阶段，其临床1/2a期试验结果已与本文同时发表。这篇发表在Communications Biology的文章，通过数学建模对SYNB1618的体内活性以及其降低PKU患者血液Phe水平的能力进行定量评估，表明在其正常的治疗剂量范围内，可以实现将患者血液Phe水平降低20%以上的目标，为进一步开展在PKU患者中的临床试验提供了理论证据。（@mildbreeze）

肝脏代偿失调中的肠道菌群（综述）

Journal of Hepatology[IF:25.083]

① 肝硬化发病影响肠菌组成，特别是不良饮食和酒精摄入、胆汁流量下降、门静脉高压、肠道蠕动及通透性受损，导致肠菌过度滋生、多样性下降和移位增加；② 肝病的恶化引发菌群紊乱、菌群移位，感染、全身炎症和血管舒张，造成急性代偿失调、慢加急性肝衰竭(ACLF)等；③ 细菌产生的毒素也可直接导致肝细胞死亡和肝功能恶化；④ 标靶菌群可作为有效防治急性代偿失调、ACLF等的策略，包括使用乳果糖、粪菌移植、抗生素和肠吸收剂等手段。

The microbiota in cirrhosis and its role in hepatic decompensation
07-01, doi: 10.1016/j.jhep.2020.11.013

【主编评语】肝硬化通常是慢性肝病的晚期阶段，与菌群失调和肠菌滋生有关。Journal of Hepatology发表的综述聚焦肝脏代偿失调中菌群的作用，讨论了通过调节菌群防治急性代偿失调的策略。由于肠道菌群的复杂性，目前相关研究尚有争议。（@solo）

菌群胞外囊泡：宿主-寄生虫互作中被忽视的媒介？（观点）

Trends in Parasitology[IF:9.014]

① 除了短链脂肪酸等肠道菌群代谢产物，菌群和寄生虫产生的胞外囊泡（EV）在介导宿主-寄生虫-菌群互作中的作用正受到越来越多的关注，相关研究可为寄生虫感染的诊治提供新策略；② 寄生虫感染可影响菌群EV，后者可调节肠屏障功能、作为信号因子激活免疫细胞、穿越肠道屏障移位入血，对宿主免疫造成局部和系统性影响；③ 应通过分离纯化和体外功能验证来研究菌群EV在宿主-寄生虫-菌群互作中的作用（如对肠上皮和免疫细胞的影响）。

Gut-microbiota-derived extracellular vesicles: Overlooked mediators in host–helminth interactions?
06-18, doi: 10.1016/j.pt.2021.05.009

【主编评语】宿主-寄生虫-肠道菌群的三者互作机制尚不明确。Trends in Parasitology近期发表观点短文提出，菌群产生的胞外囊泡可能在介导宿主-寄生虫-菌群互作中有关键作用，并介绍了揭示其作用机制的研究方法。（@mildbreeze）

国内团队：氨基酸介导肠道菌群影响骨质疏松

Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism[IF:5.958]

① 对1776名成人菌群进行16S扩增子测序、骨矿物质密度检测、粪便和血清靶向代谢组检测，并进行关联分析；② 骨质疏松症与肠道菌群的β多样性、分类和功能组成相关，相关的差异菌（Biomarker）功能富集在肽酶和转录机制的水平；③ 粪便和血清代谢组学分析表明，酪氨酸和色氨酸的代谢以及缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的降解分别与确定的Biomarker和骨质疏松症显著相关；④ 多组学联用揭示肠道菌群失调和氨基酸代谢可能是干预骨质疏松症的靶点。

The Association of Gut Microbiota with Osteoporosis is Mediated by Amino Acid Metabolism: Multiomics in a Large Cohort
07-02, doi: 10.1210/clinem/dgab492

【主编评语】中山大学陈裕明、西湖大学郑钜圣和南方医科大学何彦与团队研究成果。文章基于1700余名成年人样本，利用多组学手段探究肠道菌群影响骨质疏松的机制。研究结果显示，氨基酸代谢在肠道菌群影响骨质疏松机制中发挥重要作用。（@兵兵）

浙江海洋大学：石榴酸调节肠道菌群以改善小鼠的肥胖及肝脏脂肪变性

Food and Function[IF:5.396]

① 补充石榴酸可减少高脂饮食诱导的小鼠肝脏脂肪变性和肥胖，表现为体重、脂肪重量、肝脏甘油三酯累积的降低；② 补充石榴酸改变肝脏脂肪酸组成，并增强肝脏抗氧化能力；③ 补充石榴酸改变小鼠肠道菌群结构，降低高脂饮食诱导的厚壁菌门/拟杆菌门比例的增加及脱硫弧菌科、螺杆菌科的丰度上升；④ 脱硫弧菌科与附睾及肾周脂肪含量、肝脏甘油三酯及总胆固醇水平呈正相关，Muribaculaceae则与之呈负相关，螺杆菌科与附睾及肾周脂肪含量呈正相关。

Punicic acid ameliorates obesity and liver steatosis by regulating gut microbiota composition in mice
06-28, doi: 10.1039/D1FO01152A

【主编评语】浙江海洋大学的陈小娥团队在Food and Function上发表的一项最新研究，发现石榴酸可通过调节小鼠的肠道菌群组成，以改善高脂饮食诱导的肥胖及肝脏脂肪变性。（@aluba）

赵方庆团队：菌群-肠-脑轴与自闭症的研究进展（综述）

Journal of Genetics and Genomics[IF:4.275]

① 围绕肠道菌群能够调节神经活动，作者从两个方面阐述了肠道菌群在ASD中调节神经发育的最新研究进展；② 肠道菌群和大脑交流的通路——肠道菌群通过三条平行且相互作用的通路和大脑沟通，包括神经通路，免疫通路和代谢物通路；③ ASD中介导肠道菌群与大脑交流的关键通路——大量研究表明ASD中存在肠道菌群失调以及菌群代谢物和脑功能异常；④ 肠道菌群可通过上述三条通路中的某些特定途径与大脑沟通并调节ASD中异常的神经发育。

Microbiota-gut-brain axis in ASD
07-19, doi: 10.1016/j.jgg.2021.07.001

【主编评语】自闭症谱系障碍 (autistic spectrum disorder, ASD) 是一类以刻板行为和社交障碍为特征的神经发育疾病，严重影响患者的生活质量并带来严重社会问题。在相当长的一段时间里，人们认为ASD是单纯的脑发育异常。2021年7月19日，JGG 在线发表了中国科学院北京生命科学研究院赵方庆研究员团队题为“Microbiota-gut-brain axis in ASD”的综述论文，该综述从神经、免疫及代谢等方面介绍了肠道菌群在自闭症谱系障碍中调节神经发育的最新进展。描述了肠道菌群与大脑交流的复杂而关键的途径，即菌群-肠-脑轴，并总结了在 ASD 中介导肠道菌群与大脑相互交流的具体途径。其为临床上对ASD病人进行肠道菌群干预提供更详实的理论依据与科学指导。（@刘永鑫-中科院-宏基因组）

益生菌影响肠胃炎患儿的粪便sIgA水平吗？

American Journal of Clinical Nutrition[IF:7.045]

① 133名接受急救护理的急性肠胃炎患儿（3月龄-48月龄）随机均分为2组，66名每日服用2次益生菌（鼠李糖乳杆菌+瑞士乳杆菌），67名每日服用2次安慰剂，持续干预5天；② 在第0天、第5天及第28天，益生菌组与安慰剂组患儿的粪便分泌型IgA（sIgA）水平均无显著差异；③ 第0天到第5天之间、第5天到第28天之间的粪便sIgA水平变化也并未受到益生菌干预的显著影响。

Probiotic stool secretory immunoglobulin A modulation in children with gastroenteritis: a randomized clinical trial
03-01, doi: 10.1093/ajcn/nqaa369

【主编评语】American Journal of Clinical Nutrition上发表的一项随机对照试验结果，在133名急性肠胃炎患儿中进行5天干预，发现相比于安慰剂，益生菌并未显著改变患儿的粪便分泌型IgA的水平。（@aluba）

Nature子刊：新方法解析人类肠道相关淋巴组织

Nature Protocols[IF:13.491]

① 一项新的技术可以鉴定、分离人肠道相关淋巴组织（GALT）包括黏膜下层孤立淋巴滤泡(SM-ILF)、派伊尔结和不含GALT的固有层；② 可用于描述肠道黏膜免疫组成的表型和功能，提供相关免疫反应的机制；③ 与单细胞技术结合，可追踪适应性免疫细胞克隆的活化、扩增和分化过程；④ 可用于评估疾病中GALT组成和功能的变化，并推广至其他黏膜组织或大动物研究；⑤ 其局限性包括样品处理时间长，使用染色剂导致荧光背景增加及不能精准测量黏膜层ILF数量。

Identification, isolation and analysis of human gut-associated lymphoid tissues
02-22, doi: 10.1038/s41596-020-00482-1

【主编评语】人的肠道相关淋巴组织包括关键的免疫应答诱导位点如派伊尔结（PPs）和各种不同类型的孤立淋巴滤泡。Nature Protocol发表文章，阐述了一种独特的新方法，可以对相关微结构和免疫细胞类群进行更细化的鉴别和分离，用于研究人类肠道生理病理。（@solo）

感谢本期日报的创作者：aluba，Johnson，徐硕，蒋永茂，刘永鑫-中科院-宏基因组，且听风吟

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