Immunity聚焦：19页综述详解肠道抗病毒免疫 | 热心肠日报

今天是第2184期日报。

Cell子刊：一文读懂肠道抗病毒免疫（综述）

Immunity[IF:31.745]

① 树突细胞、巨噬细胞及肠道上皮M细胞通过模式识别受体识别病毒以产生干扰素及细胞因子应答，并摄取病毒及病毒抗原以导致适应性免疫系统的活化；② 肠道固有层的树突细胞可迁移至引流肠系膜淋巴结，并将病毒抗原呈递给病毒特异性T细胞；③ 活化的T细胞迁移至肠道组织，通过分泌细胞因子或发挥细胞毒性作用，诱发抗病毒免疫应答；④ B细胞在派尔集合淋巴结中活化，经历IgA类别转换后在Tfh细胞的帮助下分化为浆细胞，后者分泌IgA以中和病毒。

Immunity to enteric viruses
05-10, doi: 10.1016/j.immuni.2022.04.007

【主编评语】Immunity上发表的一篇综述文章，详细介绍了肠道免疫系统如何对抗肠道病毒感染，并讨论了如何将肠道抗病毒免疫机制应用在疫苗开发上，尤其是口服疫苗。（@aluba）

JAMA：新冠病毒可在部分人的肠道中存在数月（新闻）

JAMA[IF:56.272]

① 在一项涉及113名新冠病毒感染受试者的研究发现，在感染4个月后，所有受试者的呼吸道病毒均已被清除，但有12.7%的受试者的粪便新冠病毒RNA仍呈阳性；② 有3.8%的受试者的粪便新冠病毒RNA阳性持续了至少7个月，这些受试者可能表现出持续的胃肠道症状；③ 一些尚待解决的问题包括：为何新冠病毒在肠道中持留的时间长于呼吸道、在粪便中持留的新冠病毒是否仍有活性、新冠病毒是否可直接感染肠道组织、粪便中的新冠病毒是否是再感染导致的等。

SARS-CoV-2 RNA Can Persist in Stool Months After Respiratory Tract Clears Virus
05-18, doi: 10.1001/jama.2022.7892

【主编评语】先前的一项研究发现，新冠病毒感染7个月后，粪便中仍有可能检测到新冠病毒的RNA。JAMA上发表的一篇新闻分析，针对该研究提出了一些待解决的问题。（@aluba）

Gut：MLCK1-FKBP8结合或是克罗恩病的潜在治疗靶点？

Gut[IF:23.059]

① 肌球蛋白轻链激酶1（MLCK1）表达增加和酶促激活有关，且后者与克罗恩病（CD）患者严重程度及TNF诱导的屏障丧失相关；② MLCK1与他克莫司结合的FK506结合蛋白8 （FKBP8）PPI结构域特异性互作；③ 敲除FKBP8表达可防止TNF诱导的MLCK1募集和体外屏障丧失；④ 他克莫司可阻断MLCK1-FKBP8结合，逆转TNF诱导的MLCK1-FKBP的互作、MLCK1募集和体内外屏障丧失；⑤ CD患者组织活检发现，与对照组相比，细胞间连接的MLCK1-FKBP8的相互作用数量增加。

Tacrolimus-binding protein FKBP8 directs myosin light chain kinase-dependent barrier regulation and is a potential therapeutic target in Crohn’s disease
05-10, doi: 10.1136/gutjnl-2021-326534

【主编评语】克罗恩病（CD）是一种可影响消化道任何部位及肠外器官的慢性、持续性、炎性疾病。肠屏障丧失是CD的危险因素，这可能与肌球蛋白轻链激酶 1 (MLCK1；在肠上皮细胞中表达的MLCK 剪接变体) 的表达增加和酶促激活有关。近日，安徽医科大学左莉联合国外团队在Gut上发表最新研究，发现MLCK1可以和他克莫司结合的FKBP8 PPI结构域发生互作，这些相互作用对于 MLCK1 募集、MLC 磷酸化和 TNF 诱导的屏障丧失至关重要。阻断MLCK1-FKBP8结合，在体外和体内可逆转MLCK1-FKBP8互作、MLCK1 募集和屏障丧失。总之，该研究为有效治疗克罗恩病提供了靶点。（@九卿臣）

瑞金医院：新型蛋白水凝胶或可用于IBD治疗

Advanced Science[IF:16.806]

① 通过银离子介导的金属-配体配位及电子相互作用，开发出与BSA及肝素交联的新型蛋白水凝胶HEP-Ag-BSA；② 在体外实验中，具有高效的自修复能力、可注射性、生物相容性及药物缓释性，并表现出抗血栓形成、抗菌及抗炎能力；③ 在小鼠体内，HEP-Ag-BSA因静电相互作用在炎症部位的保留时间比在正常粘膜中更长；④ 在结肠炎小鼠模型中，HEP-Ag-BSA可减少促炎因子表达，抑制微血栓形成，降低出血风险，增强修复因子，改善黏膜愈合，从而缓解结肠炎。

Balancing Microthrombosis and Inflammation via Injectable Protein Hydrogel for Inflammatory Bowel Disease
05-07, doi: 10.1002/advs.202200281

【主编评语】上海交通大学医学院附属瑞金医院的崔文国团队、王正廷团队与Lei Wang团队在Advanced Science上发表的一项最新研究，开发了一种交联了BSA及肝素的新型蛋白水凝胶，在结肠炎小鼠中可抑制炎症因子表达、微血栓形成及出血风险，并增强修复因子以改善粘膜愈合，从而缓解结肠炎。（@aluba）

Cell子刊：青黛-植物芳香烃受体激动剂在IBD治疗中的潜在用途

Cell Reports[IF:9.423]

① 植物化学芳香烃受体（AhR）激动剂青黛（IN）增加结肠炎中结肠的调节性T细胞Helios+ Tregs和MHCII+ 上皮细胞（ECs）数量；② 在稳定状态下，Tregs与MHCII+ ECs的互作主要在隐窝底部附近，而IN处理后Tregs向隐窝顶部转移；③ 同样，与其他治疗方案相比IN治疗的溃疡性结肠炎患者ECs表面附近的CD25+ T细胞数量增加；④ Treg的增加依赖于结肠上皮细胞AhR信号及肠道菌群；⑤ IN膳食添加通过增加Helios+RORgt- Treg来缓解实验性结肠炎。

Aryl hydrocarbon receptor signals in epithelial cells govern the recruitment and location of Helios+ Tregs in the gut
05-10, doi: 10.1016/j.celrep.2022.110773

【主编评语】虽然已有很多研究揭示芳香烃受体（AhR）、配体可以介导调节性T细胞免疫调控。但其分子具体机制，以及内源、外源AhR激动剂效应的异同尚不清晰。Cell Reports最新发表的文章对此进行了挖掘。（@solo）

川大华西：肥胖饮酒或导致急性胰腺炎

Gut[IF:23.059]

① 高脂饮食12周后注射乙醇建立肥胖酒精性急性胰腺炎（OA-AP）小鼠模型；② 注射乙醇后3-6小时，肥胖组胰腺损伤参数显著升高，多器官损伤（MOI）指数升高，腹腔和胰腺周围观察到脂肪皂化，而在瘦组中仅引起轻度胰腺水肿；③ 肥胖组附睾脂肪细胞组织超过3小时释放的游离脂肪酸、甘油以及脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）高于瘦组；④ 将乙醇和脂肪细胞注入瘦小鼠的腹腔，表现出OA-AP的特征；⑤ 特异性ATGL抑制剂阿格列他汀可抑制脂肪分解显著改善OA-AP。

Alcohol predisposes obese mice to acute pancreatitis via adipose triglyceride lipase-dependent visceral adipocyte lipolysis
04-22, doi: 10.1136/gutjnl-2022-326958

【主编评语】这是发表在gut上的一份工作，来自川大华西医院的夏庆、黄伟及其团队。他们基于之前报道的酒精增加慢性胰腺炎遗传易感性以及2型糖尿病患者的急性胰腺炎患病风险，提出了肥胖与酒精在急性胰腺炎的发生发展中也可能存在互作的假说，并通过小鼠模型成功验证。并揭示了在肥胖模型中，脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）是急性胰腺炎易感性的主要贡献者，通过ATGL抑制剂可改善肥胖酗酒的急性胰腺炎。（@Johnson）

空肠弯曲杆菌诱导自身免疫性周围神经病变的机制

Gut Microbes[IF:10.245]

① IL-10敲除小鼠感染GBS患者的空肠弯曲杆菌分离株（而非致结肠炎分离株）可诱导GBS症状，包括坐骨神经炎症、步态异常、后肢运动异常；② 自身抗体反应及相关的神经病理变化依赖于CD4 T细胞产生的IL-4；③ 机制上，中枢抗原呈递细胞受体Siglec-1通过与GBS分离株的脂寡糖上的特异性唾液酸化寡聚糖基序互作，从而介导对GBS分离株的吞噬，以及随后的T细胞分化和自身抗体产生；④ IL-10可负调节空肠弯曲杆菌诱导的自身免疫。

Campylobacter jejuni induces autoimmune peripheral neuropathy via Sialoadhesin and Interleukin-4 axes
04-20, doi: 10.1080/19490976.2022.2064706

【主编评语】空肠弯曲杆菌感染与自身免疫性周围神经病变——Guillain Barré综合征（GBS）的发展相关。Gut Microbes上发表的一项最新研究结果，发现从GBS患者中分离的空肠弯曲杆菌感染IL-10敲除小鼠后，可诱导GBS症状的发生。机制上，GBS分离株的脂寡糖上的唾液酸化寡聚糖基序可作为中枢抗原呈递细胞受体Siglec-1的配体以促进吞噬，并可作为诱导自身免疫性T细胞应答及自身抗体产生的表位。另外，IL-10在空肠弯曲杆菌诱导的自身免疫中起到负调控作用。该研究表明，阻断IL-4或Siglec-1或可用于治疗GBS。（@aluba）

IgM相关肠道细菌可能促进肥胖及2型糖尿病的发展

Diabetologia[IF:10.122]

① 只分泌IgM抗体的Aid−/−小鼠的食源性肥胖及糖耐量受损恶化；② Aid−/−小鼠的内脏脂肪组织和粘膜淋巴结中，免疫细胞浸润和促炎因子表达增加；③ Aid−/−小鼠的肠道菌群组成及功能发生改变，将其粪菌移植给无菌小鼠后可促进后者的体重增加；④ 在2型糖尿病肥胖患者中，IgM结合的肠道细菌增加，将其菌群移植给无菌小鼠后可诱导体重增加、代谢失调、肠漏及更强的体液免疫应答；⑤ IgG可改善Aid−/−小鼠的肥胖，并增加脂肪组织中的Treg。

IgM-associated gut bacteria in obesity and type 2 diabetes in C57BL/6 mice and humans
05-19, doi: 10.1007/s00125-022-05711-8

【主编评语】Diabetologia上发表的一项最新研究发现，Aid敲除小鼠（只产生IgM抗体）的肠道菌群组成及功能失调，导致在喂食高脂饮食后的肥胖及糖耐量受损更加严重，且内脏脂肪组织及粘膜淋巴结中的炎症水平增加，而补充IgG可改善肥胖表型并增加脂肪组织中的调节性T细胞（Treg）。在2型糖尿病肥胖患者中，也可观察到IgM结合的肠道菌群增加。该研究结果提示，IgM结合的肠道细菌可能在肥胖及2型糖尿病的免疫发病机制中发挥重要作用。（@aluba）

血管活性肠肽介导进食后的肠道免疫应答

Mucosal Immunology[IF:7.313]

① 肠道ILC2及ILC3高表达VIP受体，并在VIP+ 神经纤维附近聚集；② 单独的VIP可中等程度地激活ILC，VIP与IL-33或IL-23协同作用可通过增强基于糖酵解的能量代谢，以增加胞内cAMP及钙离子水平，从而更强地激活ILC；③ 进食可诱导肠道神经系统表达VIP，并增强ILC的活化；④ 同时，进食诱导的VIP也可增加小鼠对肠道寄生虫（鼠鞭虫）及致病菌（鼠柠檬酸杆菌）感染的抗性。

The neuropeptide VIP potentiates intestinal innate type 2 and type 3 immunity in response to feeding
05-02, doi: 10.1038/s41385-022-00516-9

【主编评语】Mucosal Immunology上发表的一项最新研究结果，发现肠道中的2型天然淋巴细胞（ILC2）及3型天然淋巴细胞（ILC3）高表达血管活性肠肽（VIP）受体，在进食后，肠道神经系统表达的VIP可与IL-33或IL-23协同作用，促进肠道ILC活化，从而增强对肠道寄生虫及致病菌感染的抗性。该研究结果揭示了在进食期间，肠道的神经-免疫互作可增强先天性免疫应答，以面对食物摄入带来的潜在外来威胁。（@aluba）

感谢本期日报的创作者：aluba，Dale King，一只赵崽儿呀，圆圈儿，danny，DMG-Quasimodo

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