靶向肠道ACE2：改善肠屏障和糖尿病眼病的新思路？ | 热心肠日报

今天是第2380期日报。

肠道ACE2或可用于防治T1D相关视网膜病变

Circulation Research[IF:23.213]

① 1型糖尿病视网膜病变（DR）患者体内，肠道肾素-血管紧张素系统受损，导致肠道屏障被破坏，免疫细胞浸润，血管紧张素II表达升高，进而诱发肠道炎症并加重DR；② 可表达人血管紧张素转换酶2（ACE2）的副干酪乳杆菌干预的糖尿病小鼠或肠道上皮细胞过表达人ACE2基因的糖尿病小鼠，可维持肠道屏障的完整性、降低肠道炎症，改善血糖，并延缓DR的发展；③ 维持肠内ACE2的表达或可预防和逆转DR，这种改善作用是由于ACE2的作用而非改善血糖稳态。

Maintenance of Enteral ACE2 Prevents Diabetic Retinopathy in Type 1 Diabetes
11-30, doi: 10.1161/CIRCRESAHA.122.322003

【主编评语】1型糖尿病（T1D）可导致多种严重的微血管并发症，其中最常见的为糖尿病视网膜病变。Circulation Research最新研究性文章揭示肠道血管紧张素转化酶2的表达可维持肠道屏障完整性和葡萄糖稳态，从而缓解糖尿病视网膜病变，为改善糖尿病患者微血管并发症和代谢功能提供新策略。（@RZN）

Nature重磅：肝病药物熊去氧胆酸或可用于预防和治疗新冠

Nature[IF:69.504]

① 法尼醇受体（FXR）直接控制血管紧张素转化酶2（ACE2）表达；② 熊去氧胆酸（UDCA）和孕二烯二酮（ZGG）抑制FXR而下调人胆管类器官、肠类器官、气道类器官以及小鼠、仓鼠相关组织中ACE2的表达；③ UDCA介导的ACE2下调可降低体外、体内和非原位灌注的人肺和肝脏对SARS-CoV-2的易感性；④ UDCA可降低健康受试者鼻上皮细胞ACE2表达；⑤ 两个独立队列中，UDCA防止新冠患者病情加重并改善预后；⑥ 另一队列中，UDCA暴露降低肝硬化患者46%的新冠发病率。

FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2
12-05, doi: 10.1038/s41586-022-05594-0

【主编评语】血管紧张素转化酶2（ACE2）是新冠病毒进入细胞的受体，也是防治新冠重要的药物靶点。同时，由于ACE2是宿主细胞表达的蛋白，因此调控ACE2表达的药物或可不受新冠病毒突变影响。英国剑桥大学研究人员近日在Nature发表重磅研究文章，发现法尼醇受体（FXR）可直接调控ACE2的表达，且常见的肝病药物熊去氧胆酸（UDCA）可通过抑制FXR而降低ACE2表达从而减少新冠病毒对细胞的入侵。研究人员还在几个独立的患者队列中确认了UDCA可降低新冠发病率和重症率。虽然尚待进行临床试验，但本研究或为新冠病毒的防治提供了一种有效的药物。（@芥末）

Nature子刊：肠道的“性别”或是影响寿命的重要因素

Nature Aging[IF:N/A]

① mTOR抑制剂雷帕霉素可显著延长雌果蝇寿命，但对雄果蝇无显著影响；② 雌果蝇中，雷帕霉素通过组蛋白-自噬信号增加肠细胞自噬，并抑制年龄相关的肠道非典型性增生病变；③ 雄果蝇肠细胞基础自噬水平较高，雷帕霉素无法进一步增加自噬而延长寿命；④ 通过遗传学手段转化果蝇肠细胞性别，雷帕霉素可延长具有雌性肠道的雄性的寿命，而具有雄性肠道的雌性不使用药物时也可长寿。⑤ 小鼠不同组织自噬水平和对雷帕霉素的反应也存在性别二态性。

Sexual identity of enterocytes regulates autophagy to determine intestinal health, lifespan and responses to rapamycin
12-01, doi: 10.1038/s43587-022-00308-7

【主编评语】世界范围内，女性更为长寿，一些国家女性的平均寿命比男性高10年以上。同样地，女性比男性长寿的现象普遍存在与多个物种中。性别差异也与生理功能、代谢水平、疾病负担与药物水平息息相关。人们希望利用药物和饮食干预延缓衰老、延长寿命。但有研究表明，抗衰老靶点mTOR的抑制剂雷帕霉素对雌性小鼠寿命的延长较雄性小鼠更为显著。德国马克斯普朗克衰老生物所和英国爱丁堡大学的研究人员近日在Nature Aging发表文章，指出雌雄两性果蝇肠道细胞自噬水平的不同或是造成雷帕霉素抗衰老效果差异的关键原因，加深了我人们对长寿/衰老的性别二态性的认识。（@芥末）

Cell子刊：生物电如何调控肠道上皮及干细胞？（综述）

Trends in Cell Biology[IF:21.167]

① 离子通道、泵和交换器能够调节离子如钠、氯、钾和钙进出细胞，而间隙连接允许离子在细胞间移动；② 肠道的离子失衡与疾病和癌症高度相关，因此一种能解析离子如何影响肠干细胞增殖的遗传模型可能具有很大的治疗价值；③ 最近在成年果蝇肠道的研究确定了不同的分子机制，通过这些机制发现具有保守离子通道调节肠干细胞增殖；④ 果蝇肠道是研究生物电的重要模型，可用于解释离子调节和生物电流如何在生理和病理状态下驱动肠道干细胞的增殖。

Bioelectric regulation of intestinal stem cells
11-14, doi: 10.1016/j.tcb.2022.10.003

【主编评语】肠上皮细胞的离子平衡对生理功能至关重要，离子失衡会引起肠功能紊乱和严重的后果。近期发表在Trends in Cell Biology上的综述概述了近来发表使用果蝇肠道作为动物模型从而识别钠、氯、钾和钙离子与肠干细胞增殖的保守途径的研究，这些研究为利用果蝇肠道识别生物电调控肠道干细胞增殖的后续研究奠定了基础，该综述也阐明了利用果蝇来揭示生理、病理和再生条件下肠道上皮中保守的生物电调控通路的优势。（@MD）

肠道菌群代谢物胆盐水解酶影响胃肠道的发育成熟

Gut Microbes[IF:9.434]

① 早在产后一天就可以在人类婴儿肠道菌群中检测到胆盐水解酶（BSH） 编码基因；② 构建表达BSH的工程大肠杆菌，并实现在无菌幼鼠的肠道中定殖；③ BSH降低无菌幼鼠的结肠长度；④ BSH促进幼鼠结肠上皮细胞转录谱的改变，特别是降低增殖标志物（Ki67、Hes1和Ascl2）和促进分化屏障功能标记物 （Alpi）的表达。⑤ 未结合的胆汁酸混合物抑制结肠类器官中参与增殖和干细胞维持的基因表达；⑥ BSH可能影响细菌定殖，进而有利于宿主胃肠道成熟。

Microbial bile salt hydrolase activity influences gene expression profiles and gastrointestinal maturation in infant mice
11-24, doi: 10.1080/19490976.2022.2149023

【主编评语】在生命早期，菌群多样性增加、免疫系统发育和肠道形态及功能的成熟常常伴随肠道菌群代谢物的产生，其中许多代谢物可能影响宿主信号传导过程。Gut Microbes最新研究性文章表明一种广泛分布于肠道首批定殖者的细菌胆盐水解酶，能够调节婴儿肠道中局部的基因表达并影响胃肠道的发育和成熟。（@RZN）

国内团队：肠道前体细胞如何避免被错误地诱导成肝细胞？

PNAS[IF:12.779]

① 获得斑马鱼突变体lbw，其前肠后半段肝细胞化，丢失肠道细胞特征，具备肝细胞分子标记和糖原储存功能；② lbw其肝化细胞的转录组特征与正常肝细胞高度相似，表明突变导致的错误诱导前肠前体进入肝脏谱系；③ 机制上，肠道前体细胞特异性表达的Cdx1b激活Sfrp5，进而分泌的Sfrp5结合Wnt受体，阻断来自中胚层的Wnt2bb信号诱导向肝细胞分化，阻止了肠道前体细胞的错误分化；④ 前肠前段表达Fgf10b，可在缺失Cdx1b时抵抗Wnt2bb诱导的错误分化。

Intestinal precursors avoid being misinduced to liver cells by activating Cdx-Wnt inhibition cascade
11-03, doi: 10.1073/pnas.2205110119

【主编评语】在发育过程中，为确保细胞正确分化，一方面需要细胞自身的潜能和正确的诱导信号，另一方面需要抵抗不正确的诱导信号，特别是在不同的前体细胞具有相同的分化潜能时。肝脏和前肠的前体细胞则是典型的例子，但目前尚不清楚肠前体细胞是如何抵抗诱导形成肝脏的信号的。近期在PNAS上发表的一篇文章发现了肠道前体细胞如何抵抗关键通路信号从而避免被错误诱导形成肝脏命运的机制，其中Cdx1b-Wnt信号通路发挥关键作用。该发现为研究组织前体细胞抵抗错误诱导信号和避免错误的细胞命运决定提供了新思路。（@MD）

Nature子刊：调控肠内分泌细胞的多样性和可塑性的新机制

Nature Communications[IF:17.694]

① 成年果蝇的肠内分泌细胞（EE）的多样性是通过“加性分级转录因子（TF）级联”产生的，即一级TF（Pros）、二级TF（Mirr和Ptx1）和三级TF（Fer1）的组合构成产生EE多样性的“TF代码”；② pros的敲除导致EE的缺失，pros与二级TF协作诱导I和II级EE，与二级和三级TF协作产生亚级的EE；③ Notch在早期的前体阶段作用，调控mirr表达和II级EE的特化；④ 肠细胞中过表达pros可诱导I级EE的标志基因AstC表达，但需要mirr方可转化成II级EE。

A hierarchical transcription factor cascade regulates enteroendocrine cell diversity and plasticity in Drosophila
10-31, doi: 10.1038/s41467-022-34270-0

【主编评语】肠内分泌细胞（EEs）具有异质性，通过分泌多种神经肽发挥内分泌作用。在哺乳动物和果蝇中鉴定出多种EEs特异特化所需要的转录因子，但这些转录因子如何协同作用维持EE的异质性尚不清楚。北京生命科学研究所的袭荣文在Nature Communications发表文章，在成年果蝇中发现，EE的多样性和可塑性是通过“加性分级转录因子（TF）级联”产生的，即多级转录因子的互作。（@章台柳）

人肠内分泌细胞中，蛋白酶如何处理加工激素前体？

PNAS[IF:12.779]

① 人类肠道类器官中可有效诱导肠上皮细胞（EECs）产生，利用CRISPR-Cas9工具对EEC表达的内肽酶和外肽酶基因进行编辑；② 利用基于质谱的分析来监测肽的加工过程，研究了肠道EEC中骨形态发生蛋白（BMP）信号刺激的胰高血糖素生成过程；③ 鉴定了EEC中主要的内肽酶和外肽酶的底物和产物；④ 研究表明，EEC从隐窝迁移到绒毛的过程中，除了激素基因转录的改变，还伴随激素前体通过动态蛋白水解进行生物活性的输出。

Mapping prohormone processing by proteases in human enteroendocrine cells using genetically engineered organoid models
11-07, doi: 10.1073/pnas.2212057119

【主编评语】肠上皮细胞（EECs）响应摄入的营养物质来分泌激素，从而控制食欲和胰岛素释放等生理过程。EEC激素被合成为大的原蛋白，经过蛋白水解处理生成生物活性肽。EEC富含蛋白酶的突变与内分泌疾病有关。但由于EEC的相对稀少和体外模型的缺乏，肠道的前激素处理过程尚不清楚。PNAS近期发表的文章，利用CRISPR-Cas9、人肠道类器官和质谱技术，对EEC中产生肽激素的过程进行全面描述，并鉴定出特定蛋白酶在整个过程中的作用。（@章台柳）

亮碟剂造成的肠道上皮屏障损伤

Journal of Allergy and Clinical Immunology[IF:14.29]

① 洗碗机亮碟剂及洗碗残渣均对Caco-2细胞具有细胞毒性，并可破坏已分化Caco-2细胞的上皮屏障功能；② 亮碟剂暴露可破坏Caco-2细胞的细胞间紧密连接；③ 在肠道器官芯片上，亮碟剂同样可损伤上皮屏障功能，并破坏细胞间紧密连接；④ 亮碟剂可改变Caco-2细胞的紧密连接、粘附功能蛋白的基因表达，并改变促炎、模式识别及细胞因子通路的表达；⑤ 亮碟剂中的醇乙氧基化物破坏上皮屏障完整性。

Gut epithelial barrier damage caused by dishwasher detergents and rinse aids
12-01, doi: 10.1016/j.jaci.2022.10.020

【主编评语】Journal of Allergy and Clinical Immunology上发表的一项最新研究结果，发现亮碟剂（rinse aid）对肠道上皮细胞具有细胞毒性，并可破坏细胞紧密连接，从而损伤肠道上皮屏障功能。（@aluba）

暨南大学：聚苯乙烯塑料微粒的长期暴露损伤小鼠肠道功能及脂代谢

Environmental Science & Technology[IF:11.357]

① 暴露于较大的（40–100μm）聚苯乙烯塑料微粒（MP）21周后，小鼠肠道或肝脏中无明显的MP积聚，但可观察到肠道菌群失调、组织炎症、血浆脂质代谢紊乱；② MP暴露剂量和MP大小与菌群的相对丰度相关，对肠道损伤和异常脂质代谢的影响不显著；③ 多组学分析结果显示，宿主脂质代谢异常与肠道功能紊乱相关，包括MP引起的肠道菌群失调、肠道通透性增加及肠道炎症。

Long-Term Exposure to Environmentally Relevant Doses of Large Polystyrene Microplastics Disturbs Lipid Homeostasis via Bowel Function Interference
10-25, doi: 10.1021/acs.est.1c07933

【主编评语】暨南大学的陈达团队在Environmental Science & Technology上发表的一项最新研究结果，发现小鼠长期暴露于较大的聚苯乙烯塑料微粒中，可导致肠道菌群失调、肠道通透性增加、肠道炎症及脂质代谢异常。（@aluba）

感谢本期日报的创作者：Dale King，MD，Sunflower，章台柳，aluba

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