血液中真有菌群？最大规模人群分析一探究竟 | 热心肠日报

今天是第2493期日报。

Nature子刊：健康人血液中不存在“核心”菌群

Nature Microbiology[IF:30.964]

① 纳入9770个健康人血液样本去除来源不明序列后共获得8892个样本，从中识别到117种微生物（110种细菌，5种病毒和2种真菌）；② 所有个体中重复率最高的是痤疮梭菌（4.7%），82%血液样本并没检测到任何微生物，其余18%的样本中，平均每个样本仅有一种微生物；③ 共发现11种活细菌在血液中具有复制能力，且与医院菌血症报告中的细菌种类相同；④ 除痤疮梭菌在马来和中国血统中更普遍外，未发现血液中微生物与健康人群中的宿主表型有其他关联性。

No evidence for a common blood microbiome based on a population study of 9,770 healthy humans
03-30, doi: 10.1038/s41564-023-01350-w

【主编评语】传统观点认为血液应该是无菌环境，而病原体一旦进入血液，会增殖引发宿主反应失调，导致败血症及感染性休克等临床症状。先前一项研究发现大多数癌症的组织和血液中具有共性微生物的DNA特征，但仍存在诸多问题等待解答。近日，新加坡基因组研究所研究人员在Nature Microbiology发表最新研究，基于对9770个健康人的血液测序，发现健康人血液内不存在相似的微生物群落，且微生物的种类与健康人的表型无明显关联。此外，82%的健康人血液样本中并未检测到微生物。这也间接说明癌症病人血液的微生物可能是由于在疾病状态下黏膜和上皮屏障的完整性受到损害导致微生物能够进入血液，从而引起血液微生物谱的改变，提示我们基于血液微生物的疾病诊断需要基于病理组织的微生物谱变化，值得关注。（@九卿臣）

Cell子刊：可在肠道内原位分泌治疗性纳米抗体的工程大肠杆菌

Cell Host and Microbe[IF:31.316]

① 工程大肠杆菌PROT3EcT由以下三部分组成：经改良的细菌蛋白分泌系统、相关的可调控的转录调节因子和治疗性纳米抗体；② 该系统直接向周围环境分泌蛋白质，治疗疾病时可直接将药物输送至患病部位，增强疗效并降低脱靶效应；③ PROT3EcT在小鼠肠道中稳定定植，且不影响其自身肠道菌群；④ 在化学诱导的结肠炎模型中，使用单次预防剂量的PROT3EcT变体（分泌肿瘤坏死因子-α（TNF-a）中和纳米抗体）， 即可降低促炎TNF水平并预防损伤和炎症发生。

Engineered Escherichia coli for the in situ secretion of therapeutic nanobodies in the gut
03-31, doi: 10.1016/j.chom.2023.03.007

【主编评语】将治疗药物直接输送到疾病部位以获得最大限度的疗效并限制脱靶效应的药物平台，是非常需要的。Cell Host and Microbe近期发表的文章，开发出定植到肠道内，向周围环境分泌纳米抗体的大肠杆菌系统PROT3EcT。同时在炎症性肠病小鼠模型中证明，搭载了TNFα中和纳米抗体的PROT3EcT有效缓解病情。PROT3EcT或可成为肠道给药的递送平台。（@章台柳）

国内团队Nature子刊：狄氏副拟杆菌如何缓解小鼠肝纤维化？

Nature Communications[IF:17.694]

① 肝纤维化病人的狄氏副拟杆菌降低，补充狄氏副拟杆菌可在2种小鼠模型缓解肝纤维化；② 补充狄氏副拟杆菌可增加菌群的胆盐水解酶活性，抑制肠道FXR信号，并降低肝脏的牛磺鹅去氧胆酸（TCDCA）水平；③ TCDCA在小鼠原代肝脏细胞（HSCs）中产生毒性，诱导线粒体通透性转换（MPT）和Caspase-11焦亡；④ TCDCA的降低通过降低肝脏MPT-caspase-11焦亡增加HSCs的活性；⑤ 雷公藤红素促进狄氏副拟杆菌生长，增加胆汁酸排泄，改善小鼠肝纤维化。

Parabacteroides distasonis ameliorates hepatic fibrosis potentially via modulating intestinal bile acid metabolism and hepatocyte pyroptosis in male mice
04-01, doi: 10.1038/s41467-023-37459-z

【主编评语】四川大学李飞和昆明医科大学第二附属医院唐映梅团队研究成果。狄氏副拟杆菌（Parabacteroides distasonis）被认为是一种有益菌，对糖尿病、结直肠癌和IBD等有益。本文主要探究了P. distasonis对肝纤维化的干预作用。研究结果显示，P. distasonis主要通过胆汁酸-FXR途径以及干细胞焦亡等通路缓解肝纤维化。同时，雷公藤红素可以促进P. distasonis， 表现出干预肝纤维化的潜力。（@Bingbing）

Nature子刊：AKK菌参与黏蛋白代谢的机制揭示

Nature Communications[IF:17.694]

① AKK菌能够编码6种不同岩藻糖苷酶；② 两种重要酶对黏蛋白的去岩藻糖基化起关键性作用，结构上和多聚糖有关；③ AKK菌的唾液酸酶去除已知黏蛋白唾液酸链接，包括唾液酸-T细胞-抗原特异性酶；④ AmGH29D酶有眼镜蛇攻击式结构，岩藻糖苷酶中没有的；⑤ AmGH181酶具有反转机制的结构特征和严格特异性；⑥ 岩藻糖苷酶和唾液酸酶能和黏蛋白结合且活性是细胞外的；⑦ AKK菌的岩藻糖苷酶和唾液酸酶对黏蛋白的生长至关重要，并有助于与产丁酸梭菌共享营养。

Sialidases and fucosidases of Akkermansia muciniphila are crucial for growth on mucin and nutrient sharing with mucus-associated gut bacteria
04-01, doi: 10.1038/s41467-023-37533-6

【主编评语】嗜黏蛋白阿克曼菌（AKK菌）不仅可本身降解黏蛋白，同时可促进机体去生成黏蛋白，被认为粘液周转的关键参与者，可有效调节宿主代谢和免疫系统。然而，黏蛋白O-聚糖降解和AKK菌代谢的分子机制在很大程度上仍未得到充分探索。Nature Communications最新文章详细分析了十种AKK菌的特性糖苷水解酶，从酶学、生化、结构和微生物学等方面进行研究，并确定关键的黏蛋白脱帽岩藻糖苷酶和唾液酸酶，该研究全面揭示AKK菌对黏蛋白转化的机制，并提示粘液层其他粘附菌群的重要性。（@RZN）

国内团队：活的和死的AKK菌均可抵抗小鼠沙门氏菌感染

Journal of Advanced Research[IF:12.822]

① 构建链霉素处理的小鼠感染模型，发现嗜黏蛋白阿克曼菌活菌（AKK）及其巴氏灭活菌（pAKK）都显著降低沙门氏菌的粪便和全身负担，减少感染期间的炎症；② AKK促进肠屏障基因表达和抗菌肽分泌，AKK相关菌群在减轻感染方面发挥作用；③ pAKK对感染小鼠的NLRP3具有积极作用，pAKK预处理可以促进NLRP3的表达，并增强巨噬细胞的抗菌活性，可能是通过增加ROS、NO和炎性细胞因子的产生；④ 开发基于阿克曼菌的益生菌或后益生菌预防沙门氏菌病的潜力。

Live and pasteurized Akkermansia muciniphila decrease susceptibility to Salmonella Typhimurium infection in mice
03-28, doi: 10.1016/j.jare.2023.03.008

【主编评语】大连工业大学夏效东团队研究成果。AKK菌是近年来的明星菌株，在多方面发挥生物活性。本文主要关注活的AKK菌以及经过巴氏杀菌的AKK菌对小鼠感染沙门氏菌的影响。研究结果显示，两者均能抵抗沙门氏菌感染，减轻感染期间的炎症，但两者的作用途径可能不同。（@Bingbing）

国内团队：甘氨熊脱氧胆酸调节胆汁酸代谢和肠菌，缓解糖尿病

Gut Microbes[IF:9.434]

① T2D患者血清脱氧胆酸、石胆酸和甘氨脱氧胆酸升高，甘氨熊脱氧胆酸（GUDCA）降低，肺炎克雷伯菌升高，Akk和普通拟杆菌丰度降低；② GUDCA降低db/db小鼠血糖和血脂水平，改善胰岛素抵抗和异常的肠粘膜屏障环境，减少肝脏氧化应激水平；③ GUDCA升高小鼠牛磺石胆酸水平和普通拟杆菌丰度，通过改变胆汁酸代谢正向调节肠道菌群；④ GUDCA激活脂肪G蛋白偶联胆汁酸受体GPBAR1 (TGR5），上调解偶联蛋白UCP-1表达，促进白色脂肪组织产热。

Glycoursodeoxycholic acid regulates bile acids level and alters gut microbiota and glycolipid metabolism to attenuate diabetes
03-26, doi: 10.1080/19490976.2023.2192155

【主编评语】2型糖尿病（T2D）的发病机制复杂多变，越来越多证据表明胆汁酸（BAs）和肠道菌群参与其中，因此，靶向BAs来调节BAs-肠道菌群可能是代谢疾病的潜在治疗方法。甘氨熊脱氧胆酸（GUDCA）是熊去氧胆酸和甘氨酸结合的产物，口服补充GUDCA在T2D的临床管理中具有潜在的转化价值，但GUDCA能否通过调节胆汁酸-肠道菌群代谢来改善糖尿病中的糖脂代谢仍然未知。新疆医科大学马晓丽团队在Gut Microbes上发表最新结果，探究了胆汁酸与肠道菌群在T2D患者中的变化，研究了GUDCA对db/db小鼠糖脂代谢的影响，并阐明了其潜在机制。（@RZN）

粪菌移植需警惕非典型肠致病性大肠杆菌

Gastroenterology[IF:33.883]

① 一名受试者接受粪菌移植（FMT）治疗复发性艰难梭菌感染，第1周报告持续腹泻；② 供者粪便和受者FMT1周后粪便样本检测显示致病性大肠杆菌（EPEC）阳性，负荷相似且较低；③ 从粪样中纯化7株EPEC分离株，基因组分析表明为非典型EPEC（aEPEC）；④ 供者样本的OB127与受者OB-REC分离株亲缘关系密切表明FMT后aEPEC从供者转移到受者；⑤ 在体外实验中，肠细胞脱落位点毒力岛内的高蛋白同源性和OB56形成基座的能力，表明分离株具有致病性。

Transmission of the potential pathogen atypical enteropathogenic E. coli by fecal microbiota transplant
03-27, doi: 10.1053/j.gastro.2023.03.222

【主编评语】Gastroenterology近期发表的文章，报道了一例受试者接受粪菌移植治疗复发性艰难梭菌感染时，检测到非典型肠致病性大肠杆菌（EPEC）从捐献者传播到受试者，且EPEC具有致病性。研究强调了对粪便捐献者进行EPEC筛查的重要性，并避免使用EPEC阳性粪便进行FMT。（@章台柳）

刘平生团队：肠道细菌中的脂滴

Protein & Cell[IF:15.328]

① 透射电镜进行小鼠肠道原位观察发现小鼠肠道菌中均有脂滴（LD）；② 从小鼠大小肠，粪便和人类粪便中分离的细菌通过电镜和中性脂质染色证实肠道菌中具有LD；③ 肠道菌LD的尺寸菌在100纳米以下，可以经Percoll密度梯度离心有效分离；④ 高脂饮食小鼠肠道菌中的脂滴数量和大小均显著减小；⑤ 分离检测人肠道菌红球菌属、热普通链霉菌，对其LD中的脂质组分和蛋白组进行了鉴定，进而通过肠道菌蛋白组分析表明LD在人肠道菌中广泛存在。

Identification of lipid droplets in gut bacteria
2022-07-15, doi: 10.1093/procel/pwac015

【主编评语】肠道菌群对于人类健康的重要性越来越被认可，甚至已经有人提出肠道菌群是人类的外延器官的概念。肠道菌群在多方面参与调控肠道物质能量稳态，其中一个重要的方面是肠道菌群调控宿主的脂质代谢过程。然而目前对于该方面的研究主要集中在宿主肠道细胞的脂质代谢的细胞学研究中，而对于肠道菌中的脂质代谢相关的研究较少。近期中国科学院物理所刘平生课题组在Protein & Cell上发表了其最新的研究工作，通过电镜和共聚焦的方法他们探究了肠道菌中脂滴的形态和大小，同时通过蛋白质组学鉴定了肠道菌脂滴的蛋白组分。这些研究成果对肠道菌群的研究开辟了一个新的角度和思路。（@Zhonghua）

肠道菌群通过降钙素基因相关肽（CGRP）调节内脏敏感性

Gut Microbes[IF:9.434]

① 无菌小鼠对结直肠扩张（CRD）的反应比常规小鼠更大，雄性和雌性之间没有差异；② 辣椒素或G蛋白偶联受体（GPCR）激动剂预处理增加了常规小鼠的内脏超敏反应，但在无菌小鼠中没有；③ 辣椒素或GPCR激动剂干预后，雄性和雌性SPF和无菌小鼠背根神经节（DRG）神经元的激活相似；④ 辣椒素诱导DRG神经元中P物质产生，在常规小鼠和无菌小鼠或雄性和雌性小鼠中反应类似；⑤ GPCR激活后，无菌雌性小鼠DRG神经元产生的CGRP更高。

Gut microbiota modulates visceral sensitivity through calcitonin gene-related peptide (CGRP) production
03-20, doi: 10.1080/19490976.2023.2188874

【主编评语】腹痛在胃肠道疾病患者中很常见，但其病理生理学尚不清楚，部分原因是对内脏敏感性的基本机制了解不足。越来越多的证据表明，肠道菌群是内脏敏感性的重要决定因素。临床和基础研究也表明，性别在疼痛感知中发挥作用，但其中机制尚未阐明。Gut Microbes近期发表的文章，发现肠道菌群的缺失增加了雄性和雌性小鼠对结肠直肠扩张的内脏敏感性，部分是由于DRG神经元增加了CGRP的产生，尤其是在雌性小鼠中很明显。（@章台柳）

肠道菌群将疾病与人类基因组进化联系起来（观点）

Trends in Genetics[IF:11.821]

① 人类基因组的差异DNA区域（HARs）与某些遗传疾病之间存在关联；② 肠道菌群与疾病之间存在因果关系，如菌群-肠-脑轴双向交流可影响精神疾病的发生发展；③ HARs可提高人类认知能力，但也与人类特有神经系统疾病发病有关；④ 幽门螺杆菌等部分肠道菌可与宿主共同进化以助宿主适应环境变化；⑤ HARs可能与肠道菌群共同进化，调节其物种丰富并影响人类健康；⑥ 肠道菌群可能作为疾病与人类基因组进化之间的重要介质。

The gut microbiota links disease to human genome evolution
03-03, doi: 10.1016/j.tig.2023.02.006

【主编评语】这是发表在Trends in Genetics上的一篇观点文章，由华中农业大学张红雨及其团队完成。他们主要介绍了人类基因组上的特殊区域人类加速区（HARs）在特定疾病（如免疫、精神类疾病）发生发展上的重要作用，同时肠道菌群与HARs存在共同进化关系，HARs可调节肠道菌群的结构。作者也列举了一些HARs调节的肠道微生物参与特定疾病的研究结果，暗示肠道菌群可能作为疾病与人类基因组进化之间的重要介质。（@Johnson）

感谢本期日报的创作者：九卿臣，一只豆豆菌，Bingbing，YANG WEI，Sunflower，RZN，Jenny，Leo，XLyasby

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