3篇73分重磅综述：肠道屏障/免疫细胞/IBD药物研发 | 热心肠日报

今天是第2520期日报。

Nature Reviews：肠道屏障中的细胞旁通透性及紧密连接（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:73.082]

① 紧密连接功能障碍或上皮损伤导致肠道屏障受损，但机制尚未明确；② 细胞旁转运途径可通过孔隙通道或泄漏通道跨过紧密连接，具有不同的尺寸及电荷选择性，并被免疫信号差异化地调控；③ Claudin-2可增加通过孔隙通道的Na+及水，但更大的分子无法通过Claudin-2；④ 高分子可通过泄漏通道跨过上皮屏障，并被细胞骨架及上皮MLCK1调控；⑤ 阻断MLCK1向紧密连接的招募，可在不影响MLCK1必需功能的同时，抑制紧密连接屏障受损。

Paracellular permeability and tight junction regulation in gut health and disease
04-25, doi: 10.1038/s41575-023-00766-3

【主编评语】IBD、乳糜泻、移植物抗宿主病等疾病中可发生肠道通透性增加。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇综述，详细介绍了两种依赖于紧密连接的细胞旁通路——孔隙通道及泄漏通道的组分、结构、调控机制，及其在肠道健康与疾病中的作用。（@aluba）

Nature Reviews：健康和炎症性肠病中的巨噬细胞（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:73.082]

① scRNA测序和小鼠模型的研究揭示了肠道中巨噬细胞具有异质性，肠道中巨噬细胞亚群具有与单核细胞不同的功能和补充动力学；② 健康小鼠出生前肠道的巨噬细胞由胚胎来源的巨噬细胞填充，但出生后被骨髓单核细胞来源的巨噬细胞取代，并在成年期补充，且菌群可影响单核细胞的招募和巨噬细胞的补充；③ 单核细胞和巨噬细胞失调是肠道炎症的特征；④ 目前对调控健康状态下单核细胞到巨噬细胞分化的微环境信号和下游通路以及炎症变化仍然知之甚少。

Macrophages in intestinal homeostasis and inflammatory bowel disease
04-17, doi: 10.1038/s41575-023-00769-0

【主编评语】巨噬细胞对维持肠道稳态至关重要，但其也可促进IBD(炎症性肠病)的发生。近期发表在Nature Reviews Gastroenterology and Hepatolog上的一篇重磅综述总结了目前的进展，全面的讨论了巨噬细胞的异质性，阐述了在健康和疾病的情况下这些细胞的分化和存活时长是如何被微环境所影响，并将如何影响慢性炎症疾病如IBD的发生，一些治疗方法将如何针对失调的巨噬细胞来抑制炎症和促进粘膜愈合，更为重要的是，该综述提出了肠道的巨噬细胞生物学领域中需要进一步研究的关键领域。值得相关人士阅读！（@邓敏）

Nature Reviews：抑制IL-12和IL-23的IBD药物研发（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:73.082]

① IL-12和IL-23是IL-12细胞因子家族的成员，IL-23–TH17相关通路的基因在肠道稳态和炎症中起关键作用；② IL-12和IL-23主要来源于巨噬细胞和树突状细胞，其能够靶向多种免疫细胞从而通过不同的机制调控炎症过程，药物如Ustekinumab可治疗严重的IBD；③ 多种 IL-12 和/或 IL-23 中和抗体已在免疫介导的疾病其中包括IBD中进行测试；④ 目前的随机临床试验和实际数据表明靶向 IL-12 和/或 IL-23 是一种长期安全的，副作用较轻的治疗策略。

IL-12 and IL-23 pathway inhibition in inflammatory bowel disease
04-17, doi: 10.1038/s41575-023-00768-1

【主编评语】目前IBD仍无法治愈，仅能通过药物缓解，靶向炎症因子的药物是缓解IBD的重要组成部分。近期发表在Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上的一篇综述详述了主要来源于免疫细胞的IL-12和IL-23生物学功能，以及如何通过抑制两者来开发IBD药物的可能性和目前的进展，讨论了基于两者开发药物的安全性和策略，目前已有多种中和抗体正在被测试中，值得相关人士阅读。（@邓敏）

国内团队：生物活性玻璃或可用于炎症性肠病治疗

Advanced Science[IF:17.521]

① 体外试验中，生物活性玻璃（BG）减轻脂多糖(LPS)刺激的巨噬细胞促炎反应，从而减弱肠道类器官的炎症损伤；② 开发可口服递送BG的基于玉米素/海藻酸钠的核壳微球（Zein/SA/BG），有助防止BG在胃内过早溶解；③ Zein/SA/BG在溶解于肠道模拟环境的同时，能保护BG免受其影响；④ 在急性和慢性结肠炎小鼠模型中，Zein/SA/BG显著减轻肠道炎症，促进上皮组织再生，部分恢复菌群稳态；⑤ BG可能为有效治疗IBD提供一种低成本的新治疗方法。

Oral Delivery of Bioactive Glass-Loaded Core–Shell Hydrogel Microspheres for Effective Treatment of Inflammatory Bowel Disease
04-24, doi: 10.1002/advs.202207418

【主编评语】炎症性肠病（IBD）与肠道固有层中巨噬细胞参与的慢性炎症有关。本文作者此前的研究表明，生物活性玻璃能够调节巨噬细胞的行为和极化，减少炎症反应从而促进骨的再生。但生物活性玻璃的抗炎能力是否可用于IBD的治疗尚不清楚。香港中文大学生物医学学院陈汉辉、上海交通大学附属第六人民医院黄新余以及澳大利亚皇家墨尔本理工大学Haiyan Li近日在Advanced Science发表文章，报导了一种用于生物活性玻璃递送的基于玉米素/海藻酸钠的水凝胶微球制备策略，可通过减轻巨噬细胞诱导的炎症而缓解IBD小鼠模型的肠道炎症。本研究表明生物活性玻璃或是潜在的IBD治疗药物，值得进一步研究。（@芥末）

大连工业大学：合成益生菌膜囊泡封装岩藻毒素用于治疗结肠炎

Biomaterials[IF:15.304]

① 提出合成益生菌膜囊泡用于封装岩藻毒素（FX-MVs）来干预结肠炎的策略；② 与益生菌自然分泌的EVs相比，工程膜囊泡的产量是益生菌的150倍，蛋白质更丰富；③ FX-MVs通过有效清除自由基，改善了岩藻黄素的胃肠道稳定性，并抑制了H2O2诱导的氧化损伤；④ FX-MVs可促进巨噬细胞向M2型极化，防止结肠组织损伤和缩短，促炎细胞因子一直受到有效抑制，改善结肠炎症反应；⑤ 工程化的FX-MVs还可以重塑肠道微生物群群落，提高结肠中短链脂肪酸的丰度。

Engineering fucoxanthin-loaded probiotics’ membrane vesicles for the dietary intervention of colitis
04-09, doi: 10.1016/j.biomaterials.2023.122107

【主编评语】细胞外囊泡（EV）作为具有活性成分的载体非常有前景，因为它们具有良好的免疫性和穿透生理屏障的能力（合成递送载体无法穿透）。然而，EV的低分泌能力限制了其广泛采用，更不用说装载活性成分的EV产量就更低了。大连工业大学的苏文涛团队在Biomaterials发表文章，该研究以植物乳杆菌为原料，结合物理场辅助技术构建工程化囊泡-岩藻黄质递送体系，验证了其体内生物安全性和对结肠炎的营养干预效果。研究结果为大规模高效制备用于构建食品营养因子递送系统提供一种策略，在特殊疾病的营养干预中具有潜在的应用前景。（@章台柳）

地中海饮食模式改善溃疡性结肠炎的肠道炎症并重塑菌群

Journal of Crohn's and Colitis[IF:10.02]

① 纳入28名静止期溃疡性结肠炎（UC）患者，随机分为地中海饮食模式（MDP）组和加拿大习惯饮食模式（CDH）组进行为期12周的干预，测量基线和12周干预后结肠炎活性指数和粪便钙卫蛋白（FC）；② MDP组饮食耐受性良好，第12周FC>100μg/g的参与者在CHD和MDP组分别是75%和20%；③ MDP组粪便总短链脂肪酸（SCFAs）、乙酸和丁酸水平更高；④ MDP诱导芬氏别样杆菌和普氏梭杆菌等具有保护结肠炎功能的微生物种类改变以及布氏瘤胃球菌SCFAs的产生。

A Mediterranean Diet Pattern improves intestinal inflammation concomitant with reshaping of the bacteriome in ulcerative colitis: A randomized controlled trial
04-24, doi: 10.1093/ecco-jcc/jjad073

【主编评语】饮食模式对溃疡性结肠炎（UC）的管理很重要，因为它们会影响肠道菌群-宿主共生和炎症。Journal of Crohn's and Colitis近期发表的文章，发现在静止期UC患者中，地中海饮食模式（MDP）诱导与维持临床缓解和粪便钙卫蛋白（FC）减少相关的肠道菌群改变。这表明，MDP是一种可持续的饮食模式，可以推荐作为临床缓解期UC患者的维持饮食和辅助治疗。（@章台柳）

炎症性肠病患者面临更高的心血管疾病长期风险

European Journal of Preventive Cardiology[IF:8.526]

① 纳入235名来自伊拉斯姆斯大学医学中心炎症性肠病（IBD）门诊患者，829名鹿特丹荷兰裔参与者为对照，探究10年内IBD患者心血管疾病（CVD）危险因素与普通人群的区别；② 与对照组相比，IBD患者发生动脉粥样硬化性心血管疾病的频率更高，特别是心力衰竭和冠心病；③ 与对照组相比，IBD患者超重和发生高胆固醇血症的几率较低，高血压、腰围和甘油三酯水平的几率较高；④ 平均10年内135例IBD患者和506名对照者发生CVD风险的概率分别为4%和6%。

Cardiovascular risk profiles in patients with Inflammatory Bowel Disease differ from matched controls from the general population
04-19, doi: 10.1093/eurjpc/zwad124

【主编评语】炎症性肠病（IBD）患者的心血管疾病风险比健康人群更高，或与持续的慢性全身炎症和传统心血管风险的累积效应有关。然而，目前关于IBD患者的心血管疾病风险因素致病情况的研究较为有限。荷兰鹿特丹大学医学中心研究人员近日在European Journal of Preventive Cardiology发表研究文章， 进一步阐明了IBD患者的心血管疾病风险因素并证实IBD患者长期心血管疾病负担显著增加，为针对IBD人群进行心血管疾病风险评估和针对性预防提供了依据。（@芥末）

1型糖尿病患者的肠道粘液层发生改变

EBioMedicine[IF:11.205]

① 为评估肠道屏障（GB）完整性对1型糖尿病（T1D）患者的影响，研究人员测量肠上皮屏障损伤的血清学标志物和细菌易位，对肠道组织进行免疫分析，并对粘液相关肠道微生物群进行16S rRNA分析；② T1D患者的GB损伤，伴有粘液层改变，几种粘蛋白和AMP的mRNA表达减少；③ 粘液层的改变与产短链脂肪酸的细菌的相对丰度降低有关，这些细菌调节粘蛋白的表达和肠道免疫稳态；④ T1D患者存在肠道免疫失调，效应T细胞（Th1、Th17和TNF-α+ T）百分比较高。

Alterations of the intestinal mucus layer correlate with dysbiosis and immune dysregulation in human Type 1 Diabetes
04-14, doi: 10.1016/j.ebiom.2023.104567

【主编评语】1型糖尿病（T1D）的临床前模型中，肠道屏障（GB）的完整性有助于避免共生菌群和免疫细胞之间互作失调，并防止自身免疫。GB由肠上皮屏障（IEB）、含有粘蛋白和抗微生物肽（AMP）的粘液层组成，这些粘蛋白和抗菌肽对维持免疫耐受至关重要。在T1D的临床前模型中，GB的变化主要影响粘液层。EBioMedicine近期发表的文章，发现人类T1D中，不仅肠道通透性增加和IEB损伤，而且粘液层发生改变，同时菌群和免疫功能失调。（@章台柳）

国内团队：膳食多酚治疗类风湿关节炎

Frontiers in Immunology[IF:8.786]

① 纳入47项随机对照试验（RCT），包括3852名类风湿关节炎（RA）患者，涉及15种多酚；② 涉及石榴提取物、白藜芦醇、大蒜提取物、葛根素、橙皮苷、生姜提取物、肉桂提取物、芝麻素的RCT仅1项；③ 涉及蔓越莓提取物、藏红花提取物、橄榄油、槲皮素、茶多酚的RCT有2项，涉及白芍总苷和姜黄素的RCT超过3项；④ 膳食多酚可改善RA患者的28关节疾病活动度评分（DAS28）、炎症水平或氧化应激水平，且补充膳食多酚未造成更多的不良事件。

Efficacy and safety of dietary polyphenols in rheumatoid arthritis: A systematic review and meta-analysis of 47 randomized controlled trials
03-22, doi: 10.3389/fimmu.2023.1024120

【主编评语】广州番禺区中心医院的Zhiyong Long团队、Zhen Huang团队与常德市第一人民医院的Wang Xiang团队、Wei Xiao团队在Frontiers in Immunology上发表的一项荟萃分析结果，基于47项随机对照试验的数据，总结了补充膳食多酚对类风湿关节炎的疗效及安全性。（@aluba）

Cell子刊：菌群紊乱加剧cDC细胞功能失调介导的口服耐受受损

Cell Reports[IF:9.995]

① 构建CD11c+CD103+cDC细胞缺失小鼠，该小鼠体内T细胞相关抗原特异性激活减少；② 口服耐受性的建立依赖于CD11c+CD103+cDC；③ 抗生素导致菌群紊乱，影响cDC亚群的组成及其在肠系膜淋巴结中的表型表达，降低Treg含量，破坏口服耐受；④ 抗生素使用降低产生集落刺激因子2（Csf2）的ILC3含量，从而影响CD11c+CD103+cDCs的耐受性生成；⑤ 激活肿瘤坏死因子样配体1A （TL1A）的受体DR3，可促进ILC3分泌Csf2，改善抗生素对小鼠口服耐受性建立的破坏。

Gut dysbiosis promotes the breakdown of oral tolerance mediated through dysfunction of mucosal dendritic cells
04-25, doi: 10.1016/j.celrep.2023.112431

【主编评语】在胃肠道中，粘膜免疫系统区分有害的病原微生物（继而启动保护性免疫反应），和无害的膳食成分和共生微生物（继而诱导反应迟钝）的能力，称为口服耐受，可以有效维持肠道免疫稳态。肠道CD11c+CD103+cDC可从小肠转移至肠系膜淋巴结，并在此处建立口服耐受。虽然肠道菌群失调与肠系膜淋巴结中产生的口服耐受性受损有关，但菌群失调如何影响这一过程仍不清楚。Cell Reports最新研究性文章表明，菌群紊乱通过影响肠系膜淋巴结中CD11c+CD103+cDC功能紊乱，进而导致口服耐受性建立受损。（@RZN）

感谢本期日报的创作者：aluba，阿童木，阿当，Sunflower，Jenny，RZN

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