为氯喹达到治疗2019 nCoV新冠肺炎的有效剂量寻证

“点击↑↑↑，关注临床科研进展”

背景：

昨天本公众号发表了朱永红博士有关氯喹可能对治疗2019 nCoV新冠肺炎有用的科学推文（新找到一个“便宜又可用”的抗2019-nCoV候选药物！）后，得到了很多临床医生、业内人士及其他行业同仁的关注。

朱博士在得到很多鼓励、转发的反馈同时，也有思路严谨的科学家们在肯定这个说法有solid合理性/可行性的基础上提出了一些疑问。

包括我们公众号的另外一位特约专家王宇歌博士，也从成药性发表了自己的看法（新冠病毒候选药物中，哪个最可行？）。

为此，朱永红博士在深入文献回顾的情况下，回复了这些问题。

感谢我们的科学家们严谨认真的态度。

我的主要观点是根据氯喹在cell based assay上拿到的EC50的值 （1130 nM)，对比氯喹在疟疾预防（300 mg qw x 4-6周）/类风湿关节炎治疗的剂量 （300 mg qd x最初4周）后所能达到的血浓度，认为以类风湿关节炎的治疗剂量为蓝本， 300 mg QD x 4周是个值得一试的方案， 能够大概率的保障氯喹血浓度至少在1000 nM 以上。

其实我也有点担心，这样的剂量是不是能hit cell based assay EC90 （体外90%的抗病毒能力), 也提出了首剂加倍（600 mg QD first dose)或简单粗暴地上600 mg QD x 14天。 

其他科学家对本课题的主要comments，

汇总如下：

1. 从血药浓度看氯喹使用剂量及可能的疗效

根据Cell Research的数据，氯喹对于新冠的体外EC90是6.9 uM, 为此临床剂量须达到8.3mg/kg/d时，血药浓度~10uM, 可有效杀病毒，但这个剂量超出氯喹长期使用的安全剂量（4mg/kg/d），会有视网膜毒性等严重不良事件。

不过用于抗病毒治疗，药物使用不超过2周，这个剂量（400-500 mg QD)可能可以用。

你建议用药方案为常规治疗RA的方案，这个剂量下，血药浓度~1uM, 勉强达到EC50杀2019-nCoV 的剂量(1.13uM)，杀病毒能力有点稀松平常。

2. 一个一线的肺科感染专家佘医生问我有没有肺里氯喹暴露剂量的数据。

3. 一个临床药理学家吕博士问我算了血中游离的氯喹浓度（未跟血浆蛋白结合）吗？问我考虑了谷浓度吗（抗病毒药必须考虑谷浓度哈）？

4. 你说的氯喹有免疫调节作用，这很好，但在cell based 抗病毒assay中没法体现啊？

5. 一个MNC的大牛邓总问我有没有更好的氯喹衍生物推荐，例如羟氯喹能用吗？

这些问题都非常棒。

我的见解能让大家思考、分析和讨论，这已经令人振奋。

更让我必须

进一步的求证，

来探索更准确的方案

1. 对于血药浓度能否达到EC90的问题。

这个可以通过增大给药剂量（用600 mg QD)来解决， 但显然毒副作用会加强。

这时，我的一位同事朱博士（罗氏的化学家）给了我些线索，他告诉我他我看好氯喹。氯喹有一个重要特点就是它可以在多种器官中、特别是肺里富集。

其在肺中的浓度远高于血药浓度。所以在体内的效果会好于体外。

我把这个观点告诉了那位提出质疑的化学家/企业家杨博士，他马上帮我查资料，然后高兴滴告诉我氯喹会在血细胞、肺、肝、肾、脾等富集，浓度会比血浆中的浓度高很多（200-700倍）！

举例说，在大鼠试验中，肺中的最高浓度会是血浆浓度的540倍！

更有意思的是，PK assay中全血的氯喹浓度会高于血浆氯喹浓度（这是因为全血assay中白细胞/红细胞富集的氯喹会被释放出来）。

好啦，现在我完全不担心肺内的氯喹浓度达不到EC90的剂量啦，肺里面的氯喹比血里面的氯喹高太多了。

2. 现在我可以用简单粗暴的方式告诉我那位肺科专家佘医生：别担心，肺里的浓度马马虎虎是血里的浓度两个对数级别的。

3. 血中氯喹跟蛋白结合率50-65%左右吧（不同文献报道， 取保守的算），半衰期1-2个月，在 300 mg qd dosing的情况下，考虑到氯喹的无与伦比在肺内的富集能力，或者说我们的肺组织对氯喹的至高无上的爱）， 这些影响因素太微乎其微，直接略过不计。

4. Cell based assay不能真正反应氯喹的免疫调节能力（当然我们不能排除它能直接刺激一些innate immune response相关的细胞因子， 这些跟直接抗病毒效应也许有关）。

在2019-nCoV的发病过程中，异常的免疫激活及诱发的炎性反应是导致“大白肺”和呼吸衰竭的重要原因。

氯喹在SLE治疗中，已被证明能够降低血液中的IL-6、IL-18、TNF alpha的浓度，这些都是细胞因子风暴的重要成分。

在体外试验中，氯喹能够block TLR7/8和TLR9所致的plasmacytoid dendritic cell (pDC)激活及IFN alpha生成但也能下调pDC表达的抑制T细胞激活的IDO及PD-L1，可见它除了免疫抑制功能外，也有些正向免疫调节功能。

具体氯喹可以在nCoV感染进程中发挥什么样的免疫调控机制，需要做病人的研究。

5. 我认为羟氯喹可以用的，还有可能比氯喹毒副作用小且少些。

但我没有看到羟氯喹的EC50的data，我不好以寻证推荐的方式来建议，只能说靠scientific的instinct来感觉，羟氯喹的血浆蛋白结合率比氯喹更低（40-50%左右）， 但因为组织富集的原因，这个对有效剂量影响不大，也许更多的是从毒副作用或availability来考虑吧。

我的校友，在美国做药剂师的孙博士告诉我美国也有氯喹，但她查到的prescription record上好像没人用过，而羟氯喹则有医生使用。也许在美国hydroxychloroquine 200-400 qd会更practical一点。

综合循证结果，我认为：

以RA治疗剂量，300 mg qd x 4 周 （如果病毒复查阴性可以2周停药）用于治疗nCoV感染；以疟疾预防剂量， 300 mg qw x 4-6周来预防nCoV 感染是可行的。可以说是简单、便宜、 方便。

在笔者快结束此文撰写时，今天又发现Lancet刚登了篇小短文，讲的是一个virtual drug discovery company，Benevolent AI， 他们用人工智能及机器学习 （machine learning）的方法， 发现礼来的JAK1小分子抑制剂Bariciyinib。

Bariciyinib从机制上来讲可以通过抑制endocytosis来阻断2019-nCoV新冠病毒的细胞到细胞感染、细胞内组装来达到治疗效应。

氯喹和Baricitinib, 同样是免疫抑制剂，同样用于类风湿关节炎的治疗，也都有治疗2019 nCoV 新冠病毒的潜力， 这是不是有异曲同工之妙？

参考文献来源：

https://www.nature.com/articles/s41422-020-0282-0/figures/1

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30304-4/fulltext

封面图片来源：

网络，By Fvasconcellos

作者简介：

朱永红博士，罗氏研发（中国）有限公司转化医学项目负责人，主要从事药物研究与早期开发。

更多信息，请直接点击本文左下角“阅读原文”或者“Read more”。

---

编辑：Henry；微信号：healsan。

Hanson临床科研始终致力于分享临床科研设计和临床论文写作规范。

目前有4个临床科研群（免疫病、血管病、肿瘤、变性病等）/2个医生英语群/meta分析群/访问学者-博士后群等专业交流群。如需进群，请添加管理员Henry微信。

温馨提示：添加管理员微信时请备注（“姓名/机构/专业”，否则不予通过），以便我们邀请您进入相应交流群。

点击↓↓↓，关注临床科研

广而告之

美国恒祥咨询，专长于为医学生物研究者服务。

扩 展 阅 读

既往推文：