疗效 or 毒副反应？老年霍奇金淋巴瘤的治疗该如何权衡？

 老年霍奇金淋巴瘤有其独特的疾病特点，在处理时可不要忽略了！

霍奇金淋巴瘤（Hodgkin Lymphoma，HD）是一种主要以累及淋巴结和淋巴系统为特征的少见的恶性肿瘤。其发病有两个高峰：15-30岁的年轻人和不小于55岁的老年人。

同年轻人比较，老年HD具有独特的疾病特点，包括混合细胞型的比例增加、EB病毒感染相关、主要分期为晚期以及明显较短的生存期。更重要的是，由于老年人本身生理机能的衰退，会严重影响霍奇金病的预后。多项研究证明，老年人的功能状态和合并症与最初治疗是否能够达到完全缓解一样重要。那么，临床上如何将老年人的功能特点、合并症和淋巴瘤的治疗有机地融合起来呢？

 一、了解老年人的生理功能、合并症、机能状态等是治疗的前提

对于老年患者，更重要的是通过老年的评估（geriatriac assessment，GA）指导患者的预后和选择治疗方案。GA通过使用有效的患者报告和客观的工具评价几个重要的功能参数，例如功能状态、合并症、多种药物使用、心理健康、营养、认知和社会支持，这些因素均能预测并发症和死亡率。另外，GA在判别老年B细胞淋巴瘤患者是否可以从更强的侵袭性治疗中获益比临床判断更加有效。

判断GA涉及到的工具、内容及标准如下：

有几项研究记录了老年霍奇金患者最突出的合并症。在一项1993年-1996年间进行的包含194例霍奇金患者的研究中，最常见的合并症依次是心血管疾病（18%）、慢阻肺（13%）、糖尿病（10%）及高血压（3%）。

更重要的是，具有严重合并症的患者接受系统化疗的频次更少，生存期更短。在法国的一项真实世界研究中的老年霍奇金患者中，发现≥61%的患者具有一个以上的合并症；26%的患者可以归结为不合适(unfit)；17%的患者有老年综合征的表现；13%的患者在诊断时丧失了日常活动能力。

在该项回顾性研究中，丧失活动能力是最重要的生存预后因素。多因素回归分析显示，年龄≥70岁和丧失运动能力是生存的预后因素。诊断时具有2个以上因素的患者的3年生存率是0%。在老年霍奇金患者中，年龄大于70岁和60-69岁的人的比较生存时间更短。这也提示IPI（国际预后指数）对于老年霍奇金患者不具有预后意义。

即使在维布妥昔单抗（Brentuximab vedotin，一种CD30单抗，BV)运用时代，日常生活活动能力（activities of daily living，ADL）的丧失仍然和患者的预后显著相关。在一项前瞻性的BV序贯AVD继以BV维持研究中，针对老年评估的项目，如合并症积分和ADL丧失，与患者的结局显著一致。

CIRS-G（Cumulative  ILLness  Rating Scale-Geriatric）<10对比CIRS-G≥10的2年PFS率分别是100%和45%(p<.0001)。另外，基线时丧失ADL者和基线时没有丧失任何ADL者的2年无进展生存（PFS）率是94% vs 25%（p<0.0001）。这和其他多因素分析的结果一致。总之，这些数据均支持在老年霍奇金患者中将老年评估及预后结局联系起来。

二、了解主要治疗方案的副反应，选择最佳治疗方案 

博来霉素的肺毒性

到目前为止，ABVD（多柔比星+博来霉素+长春花碱+达卡巴嗪）方案仍然是HD的主要治疗方案。其中，主要组成药物之一的博来霉素的最主要的副反应是肺毒性（bleomycin lung toxicity，BLT），发生率是5%-31%，且随着年龄和使用周期的增加而增加。其机理主要是因为随着年龄增大，肾脏代谢和肌酐清除率下降。博来霉素代谢50%主要是头4小时内，其余的则在接下24小时内消除。

■ 博来霉素的肺毒性在E2496研究中是24%，相关死亡率是18%。大多数肺毒性病例使用的是ABVD方案。

■ 在法国的一项147例的回顾性研究分析中，肺毒性的发生率是31%，出现在第一次使用后的中位5个月之内；博来霉素相关肺毒性死亡率是23%；剂量和周期数与肺毒性的发生有关。

■ GHST HL Data在2个周期ABVD时的发生很少，但是4个周期时为10%，包括严重的致死性事件。

■ 芝加哥真实世界中是32%，其中死亡率是25%。使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）增加了肺毒性的发生：38%（用） vs 0%(不用)。

无论是前瞻性还是回顾性研究都证明了G-CSF增加了肺毒性的原理是肺循环中自由基的募集增加。鉴于此，我们在为老年霍奇金患者选择含博来霉素的ABVD方案时，需警惕肺毒性的发生，特别是当联合使用G-CSF时，一定要考虑到可能会促进肺毒性的发生，同时，一定要注意疗程数。

BV的神经毒性

在许多新近研究中，特别是联合了BV的方案中，可观察到周围神经毒性。Forero-Torres 等在一项纳入了27例的研究中，3级以上的周围神经毒性发生率是26%；而BV加苯达莫司汀或者是BV加达卡巴嗪的研究中，3级以上周围神经毒性的发生率是21%；而在BV续贯AVD的研究中，周围神经毒性发生率是4%。

三、正确分期、精准施治是保证疗效的关键

霍奇金淋巴瘤诊断后需要进行全面的临床分期，PET-CT是最佳的分期手段。根据淋巴结受累的范围，霍奇金病可以分为早期（I期、II期）和晚期（III期、IV期）淋巴瘤。不同的分期采取的治疗原则是不一样的。

总的来讲，老年霍奇金淋巴瘤的治疗是以ABVD为主要化疗方案联合放疗。化疗是2个周期还是4个周期，放疗是采用累及野放疗还是扩大野放疗，都是需要关注的问题。

■ 比如，在GHSH HD8研究中，亚组分析发现，老年人亚组具有更短的5年无治疗失败时间(64% vs 87%，P<0.001)和更短的总生存（OS）(70% vs 94%，P<0.001)。而且重要的是，进行扩大野放疗会给老年人带来更短的5年无治疗失败时间（58% vs 70%，P=0.034）和更短的OS（59% vs 81%，P=0.008）。

■ 而GHSG HD10和HD13研究发现，2个周期的ABVD方案BLT是1.5%，而4个周期ABVD方案则增加到10%，其中还有几例发生了治疗相关死亡。

■ 另外一项研究则分析了其他化疗方案，如VEPEMB、CHOP方案序贯IFRT，或者是单独实施IFRT方案在老年早期HD的疗效。研究表明，单独的IFRT更适合虚弱的患者。

而对于晚期的患者来说，除经典的ABVD方案以外，目前在探索的方案包括将CD30单抗BV单独使用、BV联合苯达莫司汀或是联合达卡巴嗪；BV序贯AVD(去掉了博来霉素)，来那度胺序贯AVD方案。

在单药BV方案中，客观缓解率（ORR）达到了92%，完全缓解（CR）率是72%。但是遗憾的是，复发率也很高，2年的PFS率<40%；BV联合苯达莫司汀或者是达卡巴嗪研究中，联合苯达莫司汀组因为毒性反应提前关闭了，联合达卡巴嗪组的治愈率则很低，2年PFS率在50%以内。当然，对于蒽环类或者是联合化疗方案不合适的较为虚弱的患者，该方案还是可以考虑的。

在最近发表的一项BV+AVD方案对比ABVD方案的III期研究中，186例患者≥60岁，2年中位随访发现，中位PFS是相似的，70.3% vs 71.4%，对于老年IV期而言，研究中评估的中位PFS是74个月 vs 59.9个月（HR 0.66，p=0.20）。

当然，该方案的副反应也是值得重视的。87%的患者可以观察到3级和4级的副反应，对照组则是80%，任何级别的粒细胞减少性发热是37% vs 17%。因此，该方案仅适合那些身体状态比较好的老年人。

总之，在临床上，由于老年人本身机能状态的特殊性，再加上容易合并各种并发病，老年HD患者是一个非常复杂的群体。当我们面对这样一群患者时，既要考虑患者的病情，尽可能地达到治愈的目的，也要考虑到患者本身的情况，让治疗达到的疗效和副反应达到平衡和协调。只有这样，才能将疗效最大化和毒性最小化，从而实现二者的有机统一。

参考文献：[1]NCCN Guideline Version 2.2020 Hodkin  Lyphoma.[2]ASH 2019 educatin book (p233-242): Management of older Hodgkin lymphoma patients.

本文首发：医学界血液频道

本文作者：湖南省第二人民医院肿瘤血液科 任斗

责任编辑：Amelia

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